Epidemia nadużywania kokainy, szerząca się w USA od ponad dziesięciolecia, nie
oszczędziła żadnej grupy społecznej. Miliony ludzi biorą ten narkotyk,
narażając się na konsekwencje zdrowotne, takie jak poważne zaburzenia
psychiczne i nagły atak serca. Skutki jej nielegalnego rozprowadzania
przyczyniły się do ruiny wielu miast, niszcząc zarówno kapitał ludzki, jak i
finansowy, który można by wykorzystać, w twórczym celu.
Do obecnego kryzysu doprowadziło wiele czynników, w tym również społeczna
akceptacja używania narkotyków, nieskuteczna taktyka walki z przemytem, która
zwiększyła dostęp do taniej kokainy, oraz wprowadzenie na rynek jej
silniejszej postaci zwanej crack (proszek utwardzony w postaci drobnych
bryłek - przyp. tłum.) nadającej się do palenia. Niestety, jako społeczeństwo
nie potrafimy odwrócic, tej fali, a nauki medyczne są dalekie od
zaproponowania farmakologicznego rozwiązania.Rzeczywiście, mimo dziesiątek
lat wysiłków badania nie przyniosły żadnego środka mogącego skutecznie
przeciwdziałac, nadużywaniu kokainy i uzależnieniu od tej substancji. To
ciągłe niepowodzenie skłoniło moich kolegów z Columbia University i mnie do
zastosowania radykalnie nowego podejścia.Tradycyjne poszukiwania
terapeutyczne ukierunkowane były na próby interferowania z działaniem kokainy
na mózg; nasza strategia ma natomiast na celu zniszczenie narkotyku, zanim
dotrze on do tego narządu.Nowe podejście lecznicze bazuje na szczególnych
właściwościach działania tego narkotyku na mózg. Zasadniczo wszystkie leki
uzależniające stymulują neuronalny szlak zwany "układem nagrody", który
wyewoluował u przodków ssaków ponad 100 mln lat temu. Szlak ten pobudza tzw.
limbiczno-korowyobszar mózgu, odpowiedzialny za sterowanie najbardziej
podstawowymi emocjami i zachowaniami. U zwierząt, nie posiadających jeszcze
świadomości, aktywacja układu nagrody podczas tak różnych zachowań jak
jedzenie i kopulacja sprzyjała w uczeniu się i niewątpliwie zapewniała
przewagę w szansach przeżycia. Te same struktury przetrwały do dzisiaj i
stanowią fizjologiczną podstawę naszego subiektywnego odczuwania
przyjemności. Kiedy naturalne związki chemiczne w mózgu zwane
neuroprzekaźnikami pobudzają te obwody, dana osoba czuje się "dobrze".
Nadużywanie wielu substancji tkwi korzeniami w normalnej neurobiologii
wzmocnienia. Każdy środek, który ludzie powszechnie aplikują sobie sami aż do
nadużywania - alkohol, nikotyna,barbiturany, amfetaminy, heroina, wyciąg z
konopi indyjskich (marihuana)czy kokaina - stymuluje niektóre części układu
nagrody, "ucząc" przeto biorcę, aby zażył go ponownie. Co więcej, substancje
te zaburzają normalną produkcję neuroprzekaźników, tak że ich odstawienie,
kiedy nałóg się już zakorzenił, wywołuje objawy abstynencji: rozstrój fizyczny
lub psychiczny, którego efekt jest zwykle bardzo nieprzyjemny, a nawet
niebezpieczny. Ludzie, a także zwierzęta będą działać, poświęcać inne
przyjemności lub znosić ból po to tylko, aby zapewnić sobie stały dopływ
narkotyku, od którego się uzależnili.Wielkość wzmocnienia jest różna dla
każdego narkotyku. Zwiększa się także wraz z ilością środka, która dociera do
mózgu, oraz szybkością, z jaką rośnie jego stężenie. Wstrzyknięcie dożylne
jest najbardziej skutecznym sposobem. Jednakże w przypadku substancji, które
można przeprowadzic, w formę lotną, na przykład crack, palenie dostarcza
równie intensywnych przeżyć. Kokaina, w szczególności wstrzykiwana lub palona
w postaci kryształu, jest najsilniejszym spośród powszechnych wzmacniaczy.
Jej szczególny mechanizm działania sprawia, iż wyjątkowo trudno z nią
walczyć.
Kokainowe wyzwanie
Działanie kokainy polega na ustawieniu przełącznika neuronalnego w układzie
nagrody w pozycji włączonej. Układ nagrody podobnie jak wszystkie obwody
nerwowe zawiera synapsy - miejsca bliskiego kontaktu między dwoma neuronami
komunikującymi się za pośrednictwem neuroprzekaźników. Kiedy neuron po jednej
stronie synapsy zostaje włączony (wyładowuje się) - uwalnia przekaźnik, na
przykład dopaminę, do niewielkiej przestrzeni pomiędzy komórkami. Wtedy
neuron z drugiej strony synapsy odpowiada zmianą tempa wyładowań. Aby
zapobiec nadmiernej sygnalizacji,pierwszy neuron aktywnie wychwytuje nadmiar
cząsteczek neuroprzekaźnika ze szczeliny synaptycznej.
Kokaina zaburza ten układ. Usuwanie dopaminy zależy od białek
transportujących, które przenoszą neuroprzekaźnik z otoczenia komórki do jej
wnętrza. Kokaina uniemożliwia im pracę i w jej obecności w przestrzeni
synaptycznej pozostaje zbyt dużo wolnej dopaminy, która nadmiernie stymuluje
szlak nagrody i zwiększa zapotrzebowanie na narkotyk.
Porównajmy działanie kokainy z heroiną: heroina wiąże się z receptorem dla
neuroprzekaźnika i stymuluje układ nagrody bezpośrednio. Natomiast koaina
stymuluje go pośrednio, przedłużając działanie neuroprzekaźnika, który jest
już tam obecny. Ta właśnie różnica sprawia, iż znalezienie czynnika
interferującego z kokainą stanowi wyzwanie dla badaczy. Działanie heroiny
można zahamowac, nieaktywnym sztucznym czynnikiem (np. naltreksonem),
wiążącym się z tymi samymi receptorami i przez to blokującym jej dostęp do
nich. Natomiast jakikolwiek czynnik utrudniający kokainie dotarcie do celu,
czyli do transportera dopaminy,najprawdopodobniej uniemożliwi temu białku
usuwanie dopaminy ze szczeliny synaptycznej. W rzeczywistości wywoła więc ten
sam efekt co kokaina. Nowo odkryte szczegóły oddziaływania dopaminy i kokainy
z transporterem sugerują, że znalezienie blokera kokainy jest możliwe, ale
dotychczasowe intensywne wysiłki nie przyniosły żadnego rezultatu.Kilka lat
temu wraz z moimi kolegami, usiłując odpowiedzieć na pytanie,czy dałoby się
przerwać dostawę kokainy do mózgu, zastosowałem podejście alternatywne.
Niezależnie od tego, jak zostaje ona wprowadzona do organizmu, do mózgu musi
dotrzeć za pośrednictwem krążącej krwi. Czynnikami wychwytującymi z krwi
różne substancje są przeciwciała - cząsteczki układu odpornościowego
wyposażone w naturalną zdolność wiązania różnych cząsteczek docelowych.
Odnaleźliśmy bardzo interesujące, nieomal zapomniane doniesienie z 1974 roku,
w którym Charles R. Schuster, obecnie pracujący w Wayne State University w
Detroit, opisuje, że immunizacja małp analogiem heroiny (który pobudza układ
odpornościowy do syntezy przeciwciał) hamuje niektóre efekty działania tego
narkotyku.
Niestety, krążące przeciwciała po utworzeniu kompleksu z heroiną bardzo szybko
znikają z krwiobiegu. Ponieważ nałóg kokainowy polega na częstym przyjmowaniu
dawek, było dla nas jasne, że przeciwciała antykokainowe powinny eliminowac,
narkotyk, ale same nie mogą być usuwane lub inaktywowane. Co więcej, kokaina
potrafi związać przeciwciała w stosunku wagowym 1 do 250 - nawet jej
pojedyncza 100-miligramowa dawka unicestwi każdą wyobrażalną ilość
przeciwciał krążących normalnie we krwi.
Na szczęście dzięki postępom chemii organicznej od 1974 roku udało się znaleść
praktyczne rozwiązanie, czyli przeciwciała katalityczne. Pod koniec lat
osiemdziesiątych Richard A. Lerner zeScripps Research Institute wraz ze
Stephenem J. Benkovicem z PennsylvaniaState University oraz niezależnie Peter
G. Schultz z University of Californiaw Berkeley stwierdzili, że potrafią
produkować przeciwciała zdolne do wiązania się z wybraną cząsteczką i
jednocześnie ułatwiające reakcje chemiczne prowadzące do jej rozłożenia. Po
zajściu reakcji chemicznej przeciwciała katalityczne uwalniają jej produkty i
wychodzą z tego procesu nie zmienione, gotowe do ponownego wiązania.
Niektóre
z nich, o wyjątkowo silnych właściwościach katalitycznych, mogą przeprowadzać
poszczególne etapy reakcji w ciągu sekund. Tak wysokie tempo przemian
umożliwiłoby niewielkiej liczbie przeciwciał unieczynnienie dużej ilości
narkotyku.
Łatwa do rozkładu kokaina wydawała się dobrym kandydatem do badań z
zastosowaniem przeciwciał katalitycznych częściowo dlatego, że łatwo ją
unieczynnic, dzięki prostej reakcji rozszczepienia dającej dwa nieaktywne
produkty. Enzym znajdujący się we krwi człowieka przeprowadza taką reakcję
bardzo precyzyjnie, lecz za wolno, aby zredukowac, potencjał uzależniający.
Natomiast rozszczepienie heroiny prowadzi do powstania morfiny,a więc jedynie
do zamiany jednego środka uzależniającego na inny.Wiedzieliśmy również, że
niektóre przeciwciała katalityczne zdolne do degradacji estrów - związków
chemicznych, do których należy kokaina - działają całkiem wydajnie.
Przeciwciała potrafią katalizowac, ponad 40 różnych przemian,lecz szybkośc,
reakcji jest bardzo różna i przeważnie mała. Jednakże niektóreprzeciwciała
(inaczej zwane esterazami), które rozszczepiają estry, są prawie takwydajne
jak naturalne enzymy. Dlatego mieliśmy podstawy do przypuszczeń, że
przeciwciała antykokainowe zadziałają wystarczająco szybko, aby u
uzależnionego osobnika zapobiec większości skutków pobrania kokainy i co za
tym idzie, przerwać cykl wzmocnienia podtrzymujący uzależnienie.
Potwierdzeniem słuszności tej koncepcji był także wynik fascynującego
doświadczenia, w którym użyto naturalnej kokainy oraz nieaktywnej
biologicznie postaci, będącej jej lustrzanym odbiciem, znanej jako
(+)-kokaina. (Te dwa związki mają takie same elementy składowe, lecz różnią
się budową tak jak nasza prawa i lewa ręka.) Gdy wstrzykuje się małpie obydwa
związki, to tylko naturalna kokaina dociera do mózgu. Okazało się, że
biologiczny enzym degradujący kokainę rozkłada również jej lustrzane odbicie,
lecz 2000 razy szybciej. Okres półtrwania (+)-ko-kainy w krwiobiegu wynosi
jedynie 5 s. Enzym wywierający taki sam wpływna naturalną kokainę uczyniłby
palenie lub wdychanie narkotyku w zasadzie nieszkodliwym.
Wraz z moimi kolegami zaczęliśmy więc pracę nad uzyskaniem przeciwciał
katalitycznych o właściwościach degradujących kokainę. Nasz plan polegał na
skonstruowaniu analogu kokainy, pobudzającego układ odpornościowy
laboratoryjnego zwierzęcia do produkcji przeciwciał przeciwko kokainie; miały
one być następnie oczyszczane i produkowane w dużej ilości. Mówiąc ściśle,
chcieliśmy stworzyc, cząsteczkę przypominającą strukturą kokainę w stanie
przejściowym. Pofałdowania, kieszenie,miejsca aktywne przeciwciała
katalitycznego nie są uformowane dla normalnejkonfiguracji cząsteczki
docelowej, ale dla formy stanu przejściowego, którą cząsteczka przyjmuje
podczas reakcji chemicznej. Z tej przyczyny przeciwciało narzuca cząsteczce
docelowej tę konfigurację, co czyni reakcję bardziej prawdopodobną. Sztuka
zaprojektowania analogów stanu przejściowego polega na połączeniu teorii i
doświadczenia. Mimo największych wysiłków badaczy niektóre analogi nie mogą
jednak wywołać katalitycznie aktywnych przeciwciał.
Imitację stanu przejściowego otrzymaliśmy, zamieniając jedno ugrupowanie
atomów na inne, co stabilizowało strukturę cząsteczki, utrzymując ją jednak w
stanie przejściowym. Musieliśmy wynaleść nowy sposób syntezy tego
szczególnego związku, ponieważ wszystkie znane dotychczas metody zawiodły.
Kiedy otrzymaliśmy już nasz analog kokainy, przytwierdziliśmy go do nośnika
białkowego, aby zapewnić rozwinięcie odpowiedzi immunologicznej. Małe
cząsteczki takie jak kokaina zwykle same nie wywołują produkcji przeciwciał,
co jest powodem tego, iż organizm ludzki nie syntetyzuje przeciwciał na
przykład przeciwko aspirynie.Immunizowaliśmy myszy naszym związkiem i
wyizolowaliśmy komórki produkujące przeciwciała przeciwko niemu. Wśród tych
komórek znaleśliśmy dwie linie syntetyzujące przeciwciała wiążące kokainę,
rozkładające ją,a następnie uwalniające nieaktywne produkty oraz powtarzające
cały ten cykl - czyli uzyskaliśmy pierwsze sztuczne enzymy degradujące
kokainę.Od tamtego czasu zsyntetyzowaliśmy dwa inne analogi stanu
przejściowego i obecnie mamy dziewięć różnych przeciwciał katalitycznych.
Każda cząsteczka naszego najsilniejszego do tej pory czynnika degraduje ponad
dwie cząsteczki kokainy na minutę. Taka aktywność wystarcza do rozpoczęcia
badań na modelu zwierzęcym.
Aby natomiast takie przeciwciała dały się zastosować u człowieka,
prawdopodobnie będą one musiały być bardziej aktywne. Krwiobieg osoby
uzależnionej potrzebowałby 10 g lub więcej naszego obecnie najlepszego
enzymu, aby zneutralizowac, 100 mg wdychanej kokainy. Jeżeli uda nam się
osiągnąć tempo przemian wynoszące dwie reakcje rozkładu na sekundę, to 500 mg
przeciwciał, które z łatwością można wprowadzić za pomocą strzykawki, powinno
wystarczyć, by zapobiec dotarciu dużej dawki kokainy do mózgu. Ponieważ
uzyskano przeciwciała katalityczne o aktywności przekraczającej 40 przemian
na sekundę, cel wydaje się możliwy do realizacji.
Chcąc udoskonalic, aktywność chemiczną, podjęliśmy działania w trzech
kierunkach. Po pierwsze, rozwijamy strategię przygotowania dodatkowych
analogów stanu przejściowego, mających wywoływać produkcję wysoce aktywnych
przeciwciał katalitycznych - każde przeciwciało wiążące nasze nowe analogi
nadaje kokainie szczególnie nietrwałą konfigurację, która ulega
rozszczepieniu nieomal spontanicznie.Opracowujemy również metody przesiewowe
umożliwiające bezpośrednią selekcję przeciwciał o właściwościach
katalitycznych zamiast wstępnego doboru na podstawie silnego wiązania do
analogu stanu przejściowego. Wreszcie klonujemy nasze przeciwciała
katalityczne, uzyskując czyste populacje każdego typu, tak że potrafimy
wybiórczo zmieniac, ich strukturę.
Zaprzęgnięcie przeciwciał do pracy
Nawet uzyskawszy przeciwciała katalityczne potrafiące wydajnie degradowac,
kokainę, staniemy wobec innych problemów utrudniających skuteczne leczenie.
Lekarze nie mogą bezpośrednio immunizowac, uzależnionych pacjentów analogami
stanu przejściowego, ponieważ jedynie niewielka frakcja przeciwciał
wyprodukowanych przeciwko tym substancjom wykaże aktywnośc, katalityczną.
Chcąc zapewnic, wysoki poziom przeciwciał w krwiobiegu, lekarze powinni
wprowadzac, właśniete przeciwciała, czyli stosowac, tzw. bierne uczulanie. Z
tego też powodu trzeba będzie uzyskać linie komórkowe zdolne do wytwarzania
dużej ich ilości. Jednakże przeciwciała monoklonalne stały się już ustalonymi
preparatami far-maceutycznymi, a więc to zadanie wydaje się wykonalne.
Przeciwciało katalityczne można przygotować tak, by pozostawało w organizmie
przez kilka tygodni lub dłużej, mniej więcej tyle, ile naturalne przeciwciało
ludzkie. Niezwykle istotnie ułatwiłoby to program leczenia, jako że iniekcja
zablokowałaby kokainę na miesiąc.
Okres ten powinien wystarczyć do zmniejszenia najbardziej intensywnych
cierpień psychicznych oraz do opracowania konwencjonalnego sposobu terapii
uzależnienia. Większość leczonych osób kontynuuje zwykle zażywanie kokainy,
nawet jeżeli uzyskują porady i inny rodzaj terapii mający na celu wyrwanie
ich z nałogu. Gdyby zablokowac,kokainę, tradycyjne metody przyniosłyby lepsze
skutki; w programach leczenia uzależnienia od heroiny, na które składają się
porady i stosowanie metadonu w celu blokowania efektów działania tego
narkotyku, współczynnik abstynencji wynosi 60-80%, podczas gdy w postępowaniu
polegającym jedynie naterapii behawioralnej zaledwie 10-30%.
Nawet jeżeli bloker kokainy nie zapobiegnie przedostaniu się każdej cząsteczki
tego narkotyku do mózgu, będzie jednak prawdopodobnie osłabiał uzależnienie,
redukując intensywnośc,narkotyku. Chęć palenia dużej ilości kokainy zostanie
być może ograniczona do przynoszącego mniej szkody wdychania kilku miligramów
tego narkotyku w proszku. I ta różnica może okazać się wystarczająca, by
uzależnione osoby zyskały szansę na wyjście z nałogu.
Informacje o autorze
DONALD W. LANDRY jest profesorem medycyny w Columbia Uni-versity College of
Physicians and Surgeons. Pracę doktorską z chemii organicznej wykonał pod
kierunkiem laureata Nagrody Nobla Rober-ta Burnsa Woodwarda w Harvard
University, a następnie obronił doktorat z medycyny w Columbia University. Po
odbyciu praktyki na od-dziale chorób wewnętrznych w Massachusetts General
Hospital powroęcił do Columbia University w 1985 roku jako lekarz
naukowiecNational Institutes of Health. W 1991 roku utworzył własną
pracownię, by badać zastosowanie sztucznych enzymów w medycynie.
źródło: Świat Nauki, tłumaczyła Nadzieja Drela, podesłał: peyotl
Komentarze
Wszystko fajnie, tekst niemal naukowy, ale uproszczony dla przecietnego czytelnika, jednak poziom niewatpliwie utrzymany, a tu nagle w pragrafie "Zaprzegniecie przeciwcial do pracy" dwa ostatnie akapity wygladaja jakby je dokleil jakis fanatyczny pro-prohibicyjny bojownik.
Niby jak zablokowanie dzialnia kokainy ma "zmniejszyc najbardziej intensywne cierpienia psychiczne" ? Od kiedy to niby metadon blokuje dzialnie heroiny ? Metadon jest srodkiem zastepczym, to naltrekson blokuje receptory opiatowe. Jak zmniejszenie efektywnosci narkotyku ma prowadzic do *zmniejszenia* przyjmowanych dawek ? Na logike efekt powinien byc dokladnie przeciwny.
I w koncu dlaczego ten lek ma tak zrewolucjonizowac terapie kokainistow, skoro juz wiadomo, ze wsrod uzaleznionych od heroiny, naltrekson stosowany jest bardzo niechetnie i w ogole nie rozwiazuje problemu ? Zdaje sie, ze ktos pisal ten tekst, zeby zapewnic sobie dofinansowanie dalszych badan..
Wszystko fajnie, tekst niemal naukowy, ale uproszczony dla przecietnego czytelnika, jednak poziom niewatpliwie utrzymany, a tu nagle w pragrafie "Zaprzegniecie przeciwcial do pracy" dwa ostatnie akapity wygladaja jakby je dokleil jakis fanatyczny pro-prohibicyjny bojownik.
Niby jak zablokowanie dzialnia kokainy ma "zmniejszyc najbardziej intensywne cierpienia psychiczne" ? Od kiedy to niby metadon blokuje dzialnie heroiny ? Metadon jest srodkiem zastepczym, to naltrekson blokuje receptory opiatowe. Jak zmniejszenie efektywnosci narkotyku ma prowadzic do *zmniejszenia* przyjmowanych dawek ? Na logike efekt powinien byc dokladnie przeciwny.
I w koncu dlaczego ten lek ma tak zrewolucjonizowac terapie kokainistow, skoro juz wiadomo, ze wsrod uzaleznionych od heroiny, naltrekson stosowany jest bardzo niechetnie i w ogole nie rozwiazuje problemu ? Zdaje sie, ze ktos pisal ten tekst, zeby zapewnic sobie dofinansowanie dalszych badan..