Psychoplastogenne psychodeliki i nie-psychodeliczne psychoplastogeny

Psychoplastogeny są stosunkowo świeżo wymyślonym terminem, (prawdopodobnie po raz pierwszy pojawił się w literaturze w 2018 r.; zob. Ly et al., 2018; Olson, 2018), mającym określać te substancje, które są w stanie pobudzać neuroplastyczność strukturalną i funkcjonalną układów mózgu.

Część zaburzeń mentalno-behawioralnych, jak depresja, PTSD czy uzależnienia, są skorelowane z tymi samymi obwodami neuronalnymi znajdującymi się w korze przedczołowej w mózgu. Dla przykładu, uzależnienie można opisać jako zaburzenie uczenia i pamiętania, związane z kompulsywnymi zachowaniami poszukiwania, zdobywania i zażywania narkotyku. Na poziomie behawioralnym zdobycie narkotyku jest nagrodą i wzmocnieniem stymulującym dalsze tego rodzaju zachowania. Jednocześnie następuje wygaszanie mechanizmów kontroli zachowań szkodliwych dla danej osoby, co prowadzi do dalszego nasilenia zachowań dysfunkcyjnych. Na poziomie neurobiologicznym następują zmiany funkcjonalne i strukturalne w sieciach neuronalnych, prowadzące do odmiennego procesowania informacji – kodujących np. wspomnienia nagród uzyskanych dzięki zdobyciu narkotyku – a to z kolei przekłada się na dysfunkcjonalne zachowania.[1] Badania pokazały, że przewlekły stres i takie dysfunkcje jak uzależnienia, depresja czy PTSD prowadzą do niewłaściwego funkcjonowania kory przedczołowej i degeneracji neuronów: następuje retrakcja (kurczenie) neurytów oraz zanikanie i utrata kolców dendrytycznych. Jako że w korze przedczołowej znajdują się obwody regulujące kontrolowanie odgórne [top-down control], uwagę czy nagradzanie, stąd istotne staja się takie strategie, które odpowiadałyby za ich regenerację.

W przypadku uzależnień obecne leki są projektowane pod kątem łagodzenia symptomów odstawienia lub redukowania głodu narkotykowego. Brakuje natomiast takich leków, które targetowałyby obwody neuronalne skorelowane z dysfunkcjami. Takimi lekami mogą potencjalnie stać się psychoplastogeny pobudzające neurologiczne procesy: 1. neurogenezy, czyli procesu powstawania nowych komórek nerwowych; 2. neurytogenezy, czyli procesu tworzenia wypustek nerwowych (aksonów i dendrytów); 3. spinogenezy polegającej na tworzeniu nowych kolców dendrytycznych; 4. synaptogenezy, czyli procesu tworzenia nowych połączeń (synaps) między komórkami nerwowymi. U dorosłych procesy neuroplastyczne zachodzą w ograniczonym zakresie – psychoplastogeny stają się szansą na ich lepsze regulowanie i stymulowanie. Na poziomie behawioralnym oznaczałoby to skuteczniejsze wygaszanie dysfunkcyjnych wspomnień i poprawienie funkcji wykonawczych przekładające się na lepszą kontrolę nad zachowaniem.

Pierwszą substancją, u której stwierdzono takie psychoplastogenne właściwości, była ketamina. Ketamina pobudza rozwój kolców dendrytycznych, pobudza syntezę białek synaptycznych oraz wzmacnia reakcje synaptyczne. Procesy te mają odpowiadać za jej antydepresyjne właściwości. Wkrótce psychoplastogenne właściwości stwierdzono u szeregu innych substancji z różnych klas związków chemicznych: tryptamin (DMT, psylocyna, ibogaina), ergolin (LSD) czy niektórych pochodnych amfetamin (DOI, MDMA). Szereg badań w tym zakresie przeprowadził Calvin Ly z University of California wraz ze swym zespołem (Ly et al., 2018):

Neurytogeneza: większość z powyższych substancji (w szczególności LSD) wykazało się mocniejszym potencjałem neurytogenezy w porównaniu z ketaminą. Żadnego potencjału nie wykazała natomiast serotonina (tryptaminy) czy D-amfetamina (amfetaminy): jeśli istnieje zatem jakiś wspólny chemiczny wzorzec, pozostaje on nieznany. Również ibogaina nie wykazała żadnego efektu, natomiast potencjałem neurogenetycznym wykazał się jej metabolit, nor-ibogaina; potwierdzałoby to argumentację, że to nor-ibogaina, a nie ibogaina ma psychoaktywne właściwości.

Spinogeneza: przeprowadzono próby in vitro z DOI, LSD i DMT na kulturach neuronów czołowych szczurów. Wszędzie zaobserwowano wzrost liczby kolców dendrytycznych w przeliczeniu na długość jednostki oraz przemieszczenia w morfologii kolców Próby te następnie potwierdzono in-vivo podając szczurom dootrzewnie DMT (10mg/kg): nastąpił znaczący wzrost kolców dendrytycznych na neuronach piramidalnych kory w czasie 24h, co było efektem porównywalnym do efektu wywoływanego przez ketaminę w analogicznej dawce 10mg/kg. DMT jak i ketamina wywołują podobne antydepresyjne efekty: stąd sugestia, że psychodeliki i ketaminę łączy jakiś wspólny mechanizm oddziaływania.

Synaptogeneza: powyżej opisane próby z DOI, LSD i DMT in vitro wykazały zwiększenie gęstość synaps, jednak bez wzrostu ich rozmiarów. Pobrane z kolei ze szczurów próbki tkanki po eksperymencie in vivo z DMT wykazały zwiększenie częstotliwości i amplitudy pobudzających prądów postsynaptycznych [ESPCs]. Co ważne, podobne zmiany zaobserwowano również po podaniu dawki podprogowej DMT w wysokości 1mg/kg. (Należy zaznaczyć, że dawki podawane w warunkach laboratoryjnych znacznie przekraczają wysokości dawek podawanych w eksperymentach z ludźmi).

Powyższe eksperymenty wykazały, że większość psychodelików jest jednocześnie psychoplastogenami. Powstaje tu szereg pytań o korelację neuroplastyczności i wywoływanych przez psychodeliki doświadczeń subiektywnych. Czy te doświadczenia mają wpływ na neuroplastyczność i związane z nią behawioralne zmiany – a jeśli mają, to jak duży? Czy są takie psychodeliki, które nie powodują zmian na poziomie neurobiologicznym, choć generowane przez nie doświadczenia subiektywne wywołują zmiany na poziomie behawioralnym? Czy może uda się opracować takie psychoplastogeny będące analogami psychodelików, które nie mając właściwości psychodelicznych, będą jednak generować zmiany na poziomach nie tylko neurobiologicznym, ale i behawioralnym?

Z ostatnim pytaniem zmierzyli się badacze Jamie Peters i David E. Olson, którzy wzięli na swój warsztat tabernantolog [tabernantholog, TBG], substancję, która swą chemiczną strukturą jest podobna do DMT i ibogainy. TBG nie była testowana jeszcze na ludziach, ale prawdopodobnie nie ma halucynogennych właściwości, gdyż nie wywołuje u gryzoni specyficznego poruszania pyskiem (tzw. head-twitch response), jakie pojawia się po podaniu halucynogenu.

Szczury, które nauczono podawać sobie heroinę, poddano następnie testowi, w którym uzyskanie nagrody stawało się coraz trudniejsze. W pewnym momencie zwierzę rezygnuje z jej poszukiwania, gdyż cena uzyskania nagrody – heroiny czy pożywienia – staje się zbyt wysoka, . Po podaniu TBG szczury szybciej rezygnowały z prób zdobycia heroiny: może to świadczyć za anty-uzależniającymi właściwościami TBG.

Co ciekawe, okazało się, że działanie TBG było przedłużone, chroniąc zwierzęta przed nawrotami heroinowymi. Nawroty wyzwala się wystawiając zwierzę na bodźce w postaci sygnałów dźwiękowych/świetlnych, które wcześniej asocjowano z podawaniem heroiny. Takie sygnały mają wyzwalać wspomnienia – po uprzednim zredukowaniu zachowań związanych z poszukiwaniem nagrody (tzw. wygaszanie: zwierzę uczy się, że dane zachowanie nie przynosi nagrody, więc przestaje się tak zachowywać). Tak wzbudzone wspomnienia nasilają ponownie próby poszukiwania nagrody – tu: heroiny. Jednorazowe podanie TBG wystarczyło, by przez okres przynajmniej dwóch tygodni szczury nie wykazywały zachowań charakteryzujących nawroty heroinowe. Jednocześnie takiego efektu nie wykazano u osobników kontrolnych, które nauczono podawać sobie sacharozę.

Zdaniem autorów badania, przyczyną mogą być psychoplastogenne właściwości TBG, który stymuluje rozwój neuronów w korze przedczołowej. To z kolei prowadzi do przywrócenia równowagi w procesach kontroli odgórnej, sprawowanej przez kluczowe obszary kory (korę infralimbiczna, korę prelimbiczną oraz przedni zakręt kory obręczy) nad różnymi podkorowymi obszarami mózgu. Właściwości te nie dotyczyłyby wyłącznie uzależnień. Badania innego zespołu wskazują [Ju Lu et al.; 2021], że TBG może regenerować obwody uszkodzone na skutek nieprzewidywalnego stresu.

Jeśli nie-halucynogenne psychoplastogeny będą miały podobny potencjał psychoterapeutyczny do psychodelików, wówczas psychodeliki mogą zostać wypchane poza nurt badań medycznych. Historia ich medykalizacji faktycznie będzie co najwyżej przedmiotem badań historycznych. Być może z powrotem będą je definiowały wyłącznie generowane przez nie doświadczenia subiektywne. Być może dziwaczność tych doświadczeń – weirdness – stanie się kryterium ich akceptacji przez współczesne cywilizacje, coraz bardziej oderwane (w sensie zarówno współczesnych dokonań nauki jak i kreowanej przez komputery rzeczywistości wirtualnej) od naszej potocznej oczywistości postrzegania świata.

[1] „Ogólnie mówiąc, patologiczne wspomnienia powiązane z uzależnionym mózgiem są napędzane nadaktywnymi oddolnymi obwodami mezolimbicznymi, podczas gdy wspomnienia o potencjale terapeutycznym wiążą się z odgórnymi obwodami korowo-limbicznymi.” [Peters, Olson; 2021]