Marihuana w naszych mózgach

Marihuana w naszych mózgach

Marihuana budzi mieszane uczucia. U jednych przywołuje obraz otępiałych palaczy gandzi. Innym kojarzy się z odprężeniem, oderwaniem od dzisiejszego zwariowanego świata. Dla chorych na raka poddanych chemioterapii oznacza nadzieję na skuteczne opanowanie wyniszczających nudności i wymiotów, jest również obietnicą ulgi dla cierpiących z powodu przewlekłego bólu. Zarówno długa historia marihuany, jak i jej po­wszechność sprawiają, że nie pozostajemy wobec niej obojętni. I choć nie wszyscy są tego świadomi, jest nam ona dobrze znana z własnego doświadczenia - w pewnym sensie każdy, niezależnie od przekonań i skłonności, jest producentem marihuany na własny użytek, bowiem układ nerwowy człowieka wytwarza naturalne substancje będące jej chemicznym odpowiednikiem, zwane endokanabinoidami (od greckiego endo - wewnątrz i łacińskiej nazwy konopi - Cannabis sativa).

Badania prowadzone w ostatnich latach nad endokanabinoidami pozwoliły naukowcom odkryć nieznany wcześniej system komunikacji pomiędzy neuronami (neuroprzekaźnictwo), którego istnienia jeszcze 15 lat temu nikt nawet nieprzewidywał. Pełne zrozumienie działania tego systemu może mieć dalekosiężne konsekwencje - prowadzić do opracowania nowych metod leczenia lęku, bólu, nudności, otyłości, uszkodzeń mózgu i wielu innych problemów zdrowotnych. Badacze chcą też wynaleźć takie sposoby wpływania na system endokanabinoidowy, by uniknąć wywoływania działań niepożądanych cechujących marihuanę.

Burzliwa historia

Marihuana i jej liczne odmiany, jak bhang (utarte liście konopi z dodatkiem wody lub mleka) czy haszysz, są jednymi z najbardziej rozpowszechnionych substancji psychotropowych na świecie. Stosowanie zioła jest w różnych kulturach odmienne. Starożytni Chińczycy znali przeciwbólowe właściwości marihuany i jej wpływ na psychikę, jednak efekty psychoaktywne marihuany nie były powszechnie wykorzystywane, a z konopi przede wszystkim wytwarzano liny i tkaniny. Podobnie starożytni Grecy i Rzymianie używali konopi do produkcji lin i żagli. Jednak w innych kulturach odurzające właściwości marihuany pełniły ważną funkcję. Na przykład w Indiach roślina ta była używana podczas rytuałów religijnych. W średniowieczu powszechnie stosowano ją w krajach arabskich. Mieszkańcy XV-wiecznego Iraku wykorzystywali ją do leczenia padaczki, w Egipcie zaś marihuany używano głównie jako środka odurzającego. To zastosowanie poznali Europejczycy w czasie kampanii egipskiej Napoleona. W okresie handlu niewolnikami roślinę transportowano z Afryki do Meksyku, na Karaiby i do Ameryki Południowej.

W Stanach Zjednoczonych marihuana zyskała zwolenników stosunkowo niedawno. W drugiej połowie XIX i na początku XX wieku używano cannabis, powszechnie dostępnej bez recepty, jako środka na liczne dolegliwości, z migreną i wrzodami włącznie. W Nowym Orleanie i innych wielki miastach marihuanę jako narkotyk imprezowy rozpowszechnili imigranci z Meksyku; wkrótce stała się bardzo popularna w środowisku muzyków jazzowych. Od lat trzydziestych intensywny lobbing demonizował szał marihuanowy (reefer madness) (Słowo reefer jest dawnym określeniem gandzi.).W 1937 roku amerykański Kongres, ignorując zalecenia American Medical Association, przegłosował opodatkowanie marihuany, czyniąc ją kosztowną i trudną do zdobycia, i w ten sposób skutecznie uniemożliwiając jej używanie. Od tamtej pory jest jednym z najbardziej kontrowersyjnych narkotyków. Pomimo wysiłków zmiany jej statusu marihuana pozostaje (razem z heroiną i LSD) substancją typu I rządowej liście narkotyków, czyli jest uważana za niebezpieczną i nieużyteczną. Status substancji typu I oznacza w praktyce, że zastosowanie jej jest dozwolone jedynie w celach badawczych.

Tymczasem miliony ludzi palą i spożywają marihuanę z powodu jej odurzających właściwości, które są subiektywne i często porównywane ze stanem upojenia alkoholowego. Szacuje się, że około 30 procent mieszkańców USA w wieku powyżej 12 lat próbowało trawki, lecz tylko 5 procent sięga po nią stale. Duże dawki narkotyku wywołują u niektórych halucynacje, a u innych jedynie senność. Palenie gandzi upośledza pamięć krótkotrwałą i zdolność rozumowania oraz zaburza koordynację ruchową. Efekty te są odwracalne - ustępują, gdy tylko narkotyk zostanie wydalony z organizmu. Natomiast dym marihuanowy jest dla zdrowia szkodliwy podobnie jak dym tytoniowy.

Używanie marihuany daje jednak - oprócz szkód - także liczne korzyści lecznicze. Marihuana zmniejsza ból, lęk i niepokój. Może zapobiec śmierci uszkodzonych neuronów. Tłumi nudności i odruch wymiotny oraz wzmaga apetyt. Są to właściwości cenne dla chorych na nowotwory, cierpiących na brak apetytu i spadek wagi wywołany chemioterapią.

Na tropie aktywnej substancji

Niemało czasu zajęło ustalenie, w jaki sposób narkotyk wywołuje tak wiele skutków. W roku 1964, po prawie stu latach pracy różnych grup badaczy, Raphael Mechoulam z Uniwersytetu Hebrajskiego w Jerozolimie zidentyfikował delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) jako związek, który odpowiada za właściwie wszystkie farmakologiczne efekty marihuany. Kolejnym zadaniem było odnalezienie receptorów, z którymi wiąże się THC.

Receptory są małymi strukturami białkowymi zakotwiczonymi w błonie każdej komórki, także nerwowej. Gdy z receptorem zwiąże się odpowiednia cząsteczka - która musi do niego pasować jak fragment układanki do całości - wywołuje zmiany w komórce. Niektóre receptory mają pory lub kanały wypełnione wodą, umożliwiające przepływ jonów z lub do wnętrza komórki. Pobudzenie albo zahamowanie tych tzw. receptorów jonotropowych zmienia różnicę potencjałów elektrycznych w środku i na zewnątrz komórki nerwowej (dzięki temu neuron może wyzwalać potencjał czynnościowy, przekazując informacje). Innym typem receptorów są receptory metabotropowe, stanowiące ogromną rodzinę białek. Współpracują one z wyspecjalizowanymi białkami zwanymi białkami G, uruchamiając wiele biochemicznych kaskad przekaźnictwa sygnału w neuronach. Często prowadzi to także do zmian w kanałach jonowych.

BADACZE ODKRYLI, że endogenne kanabinoidy biorą udział w tzw. sygnalizacji wstecznej, nieznanej wcześniej formie komunikacji pomiędzy neuronami w mózgu. Zamiast pracować w normalny sposób, przekazując sygnał z neuronu presynaptycznego, który uwalnia neuroprzekaźnik, do neuronu postsynaptycznego (przyjmującego), endokanabinoidy działają wstecz, przemieszczając się z neuronu postsynaptycznego do presynaptyczngo. Endokanabinoid 2-AG uwolniony przez neuron postsynaptyczny może hamować uwalnianie neuroprzekaźnika GABA przez neuron presynaptyczny.

W roku 1988 Allyn C. Howlett i jej współpracownicy z St. Louis University podali szczurom pochodną THC znakowa­ną izotopowo i badali wiązanie się preparatu z tkanką nerwową. Zauważyli, że znakowany THC związał się ze specyficznym receptorem, który później nazwano receptorem kanabinoidowym, znanym również jako CB1. Opierając się na tych odkryciach oraz na badaniach Milesa Herkenhama z National Institutes of Health (NIH), Lisa Matsuda, również z NIH, sklonowała receptor CB1. Kluczowej roli receptorów CB1 w działaniu THC dowiedziono, gdy dwoje naukowców: Catherine Ledent z Universite Librę de Bruxelles i Andreas Zimmer z Laboratorium Neurobiologii Molekularnej w Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitat w Bonn, niezależnie wyhodowało transgeniczne myszy pozbawione tego receptora. Badacze stwierdzili, że podanie THC takim zmutowanym myszom nie wywołało właściwie żadnych skutków, najprawdopodobniej dlatego że substancja nie miała się z czym wiązać. (Inny receptor kanabinoidowy, zwany CB2, został odkryty później. CB2 zlokalizowany jest wyłącznie poza mózgiem i rdzeniem kręgowym i uczestniczy w regulacji działania układu odpornościowego).

Gdy do neuronu postsynaptycznego razem z sygnałem pobudzającym (w postaci np. glutaminianu) dociera sygnał hamujący (w postaci GA­BA), przewodzenie sygnału pobudzającego zostaje zablokowane (pierwszy rysunek). Jeśli jednak w neuronie postsynaptycznym zajdą zmiany w poziomie wapnia, wyzwoli to produkcję 2-AG (powyżej), który przemieści się wstecznie do receptora CBl znajdującego się na neuronie wydzielają­cym GABA. Dzięki indukowanemu depolaryzacją zahamowaniu zahamowania (DSI - depolarization-induced suppression of inhibition) działanie 2-AG na receptor CBl spowoduje zablokowanie uwalniania hamującego neuroprzekaźnika GABA. W tej sytuacji sygnał pobudzający będzie bez przeszkód przekazany przez neuron postsynaptyczny.

Dalsze badania prowadzone nad receptorem CB1 ujawniły, że jest on jednym z najbardziej rozpowszechnionych receptorów metabotropowych w mózgu. Jego największe skupiska znajdują się w korze mózgu, hipokampie, podwzgórzu, móżdżku, zwojach podstawy mózgu, rdzeniu kręgowym i ciałach migdałowatych. To rozmieszczenie wyjaśnia różnorodne efekty, jakie wywołuje marihuana. Jej wpływ na psychikę bierze się z oddziaływania na korę mózgową. Upośledzenie pamięci wynika z działania na hipokamp, strukturę ściśle związaną z zapamiętywaniem. Zaburzenia motoryczne są skutkiem wpływu marihuany na ośrodki ruchowe w móżdżku. Modulacja funkcji pnia mózgu i rdzenia kręgowego hamuje odczuwanie bólu; pień mózgu odpowiada też za odruch wymiotny. Podwzgórze zawiaduje apetytem, a ciała migdałowate kierują emocjami. Marihuana działa więc praktycznie wszędzie.

Z biegiem lat gromadzono nowe, coraz ciekawsze obserwacje na temat receptora CB1. Badania Tamasa F. Freunda z Instytutu Medycyny Doświadczalnej Węgierskiej Akademii Nauk w Budapeszcie i Kennetha P. Mackiego z University of Washington wykazały, że receptory kanabinoidowe występują tylko na niektórych neuronach i tylko na specyficznych ich częściach. Są gęsto rozmieszczone na neuronach uwalniających GABA (kwas gamma-aminomasłowy), który jest najważniejszym hamującym neuroprzekaźnikiem (blokuje przekazywanie sygnału przez neurony postsynaptyczne). Receptor CB1 odnaleziono w pobliżu synaps, czyli miejsc, w których stykają się dwa neurony. Taka lokalizacja nasunęła przypuszczenie, że receptor kanabinoidowy uczestniczy w przekazywaniu sygnału przez synapsy komunikujące się za pośrednictwem neuroprzekaźnika GABA. Ale dlaczego systemy komunikacyjne mózgu miały­by zawierać receptor substancji wytwarzanej przez roślinę?

Powtórka z opium

To samo pytanie postawiono w latach siedemdziesiątych w odniesieniu do morfiny, substancji otrzymywanej z maku, która, jak się okazało, wiąże się z tzw. receptorami opoidowymi w mózgu. Uczeni po wielu badaniach odkryli, że ludzie wytwarzają swoje własne opoidy - enkefaliny i endorfiny. Morfina po prostu zawłaszcza receptory przeznaczone do wiązania opium wytwarzanego przez mózg.

Wydało się prawdopodobne, że coś podobnego musi się dziać z THC i receptorami kanabinoidowymi. W 1992 roku, 28 lat po zidentyfikowaniu THC, Mechoulam odkrył oleistą, kwaśną substancję produkowaną w mózgu, która wiązała się z receptora­mi CB1. Nazwał ją anandamidem od sanskryckiego słowa ananda oznaczającego błogość, szczęście. Następnie Daniele Piomelli i Naphi Stella z University of California w Irvine odkryli, że inny lipid, 2-arachidonyloglicerol (2-AG), występuje w niektórych częściach mózgu jeszcze powszechniej niż anandamid. Obie te substancje uważane są za główne kanabinoidy endogenne (endokanabinoidy). Ostatnio badacze zidentyfikowali jeszcze inne substancje przypominające kanabinoidy endogenne, ale ich rola jest na razie nieznana. Dwa typy receptorów kanabinoidowych musiały powstać razem z kanabinoidami jako naturalna część międzykomórkowych systemów komunikacyjnych. Marihuana naśladuje endokanabinoidy wystarczająco dobrze, by aktywować receptory kanabinoidowe.

Tradycyjne neuroprzekaźniki najczęściej rozpuszczają się w wodzie i są magazynowane w wysokich stężeniach w małych paczkach lub pęcherzykach, gdzie czekają, aż zostaną uwolnione przez neuron presynaptyczny. Gdy neuron wysyła impuls elektryczny wzdłuż aksonu do jego zakończeń (terminali pre-synaptycznych), neuroprzekaźniki uwolnione z pęcherzyków przekraczają niewielką przestrzeń międzykomórkową (szczelinę synaptyczną) i docierają do receptorów znajdujących się na powierzchni neuronu odbierającego (postsynaptycznego). W przeciwieństwie do tradycyjnych neuroprzekaźników endokanabinoidy są tłuszczami, które nie są magazynowane, lecz raczej raptownie syntetyzowane ze składników błony komórkowej. Następnie uwalniane są z całej powierzchni komórki, gdy poziom wapnia w neuronie wzrasta lub gdy pewne receptory wiążące białka G zostaną zaktywowane.

Kanabinoidy jako niekonwencjonalne neuroprzekaźniki stanowiły zagadkę i przez wiele lat nikt nie potrafił wyjaśnić, jaką rolę odgrywają w mózgu. Na początku lat dziewięćdziesiątych znaleziono, dość okrężną drogą, odpowiedź. Naukowcy (w tym jeden z autorów tego artykułu, Alger, oraz Thomas A. Pi-tler z University of Maryland School of Medicine) odkryli coś niezwykłego podczas badań nad komórkami piramidowymi, głównymi komórkami hipokampa. Gdy na krótki czas wzrastało stężenie wapnia w komórce, zmniejszały się hamujące sygnały z innych neuronów (w postaci wyrzutu GABA).

W tym samym czasie Alain Marty, pracujący obecnie w Laboratorium Fizjologii Mózgu w Universite Renę Descartes w Paryżu, i jego współpracownicy zauważyli to samo zjawisko w komórkach nerwowych w móżdżku. Były to niespodziewane obserwacje, ponieważ sugerowały, że neurony przyjmujące wpływały w pewien sposób na neurony wysyłające. A przecież, jak do tej pory sądzono, w dojrzałym mózgu sygnały przepływają tylko w jednym kierunku: od neuronu presynaptycznego do postsynaptycznego.

Wyglądało na to, że odkryty został całkiem nowy rodzaj komunikacji neuronalnej, badacze starali się zatem wyjaśnić to zjawisko. Nowy rodzaj komunikacji pomiędzy neuronami nazwano indukowanym depolaryzacją zahamowaniem zahamowania (DSI - depolarization-induced suppression of inhibition). Jednak aby doszło do DSI, jakiś nieznany neuro-przekaźnik musi przepływać z neuronu postsynaptycznego do uwalniającego GABA neuronu presynaptycznego i hamować wyrzut neuroprzekaźnika.

Nowy system sygnalizacji

Wiadomo było, że taka odwrotna lub wsteczna sygnalizacja zachodzi podczas rozwoju układu nerwowego. Jeśli pojawiałaby się również w układzie nerwowym dojrzałych osobników, byłoby to niezwykłe odkrycie - wskazówka, że inne procesy w mózgu prawdopodobnie również wykorzystują sygnalizację wsteczną. Mogłaby ona ułatwiać różne rodzaje neuronalnego przetwarzania informacji, trudne lub niemożliwe do realizacji wyłącznie przy zastosowaniu konwencjonalnego przekaźnictwa synaptycznego. Dlatego tak ważne było poznanie mechanizmu sygnalizacji wstecznej, ale pomimo wielu badań pozostawał on tajemniczy. O pełnienie roli wstecznego przekaźnika podejrzewano liczne substancje, ale żadna nie działała tak, jak oczekiwano.

Przełom nastąpił w 2001 roku, gdy jeden z autorów (Nicoll) i jego współpracownica z Univeristy of California w San Francisco, Rachel I. Wilson, oraz Masanobu Kano ze współ­pracownikami z Uniwersytetu Kanazawa w Japonii odkryli niezależnie od siebie, że endokanabinoid, prawdopodobnie 2-AG, doskonale spełnia wszystkie kryteria poszukiwanego neuroprzekaźnika. Obie grupy doszły do wniosku, że związek blokujący receptory kanabinoidowe w neuronie presynaptycznym zapobiega DSI i na odwrót - związki pobudzające receptory CB1 naśladują DSI. Wkrótce wykazano, że u transgenicznych myszy pozbawionych receptorów kanabinoidowych zjawisko DSI nie występuje. Fakt, że CB1 znajdują się na presynaptycznych zakończeniach neuronów GABA, nabrał nagle sensu. Receptory te mają za zadanie wykrywać endokanabinoidy uwalniane z błon pobliskich neuronów postsynaptycznych i na nie odpowiadać.

Kanabinoidy pomogą leczyć:

Lęk.

Wyniki wielu doświadczeń świadczą, że u podstawy chronicznego lęku i zespołu stresu pourazowego może leżeć niedostateczna liczba receptorów kanabinoidowych lub niewystarczające stężenie uwalnianych endokanabinoidów. Badacze pracują nad metodą hamowania rozpadu anandamidu, by zwiększyć jego ilość oddziałującą na receptory i w ten sposób zwalczać lęk.

Apetyt i otyłość.

Dronabinol - kanabinoidopodobny lek przeciwwymiotny - wzmaga apetyt u pacjentów z zaburzeniami odporności. A zatem antagonista receptorów kanabinoidowych (substancja blokująca działanie kanabinoidów) może zmniejszać apetyt. Wyniki prób klinicznych jednego z antagonistów są obiecujące, chociaż zaobserwowano także wiele działań niepożądanych.

Nudności.

Kilka dostępnych już na rynku leków (dronabinol i nabilon) ma działanie podobne do aktywnego składnika marihuany (THC), nic więc dziwnego, że leki te hamują nudności towarzyszące chemioterapii.

Zaburzenia neurologiczne.

Dopamina, neuroprzekaźnik zaangażowany w odczuwanie przyjemności i kontrolę ruchów, powoduje uwalnianie endokanabinoidów. Badacze mają nadzieję, że regulacja aktywności endokanabinoidów może pomóc w terapii choroby Parkinsona, uzależnień narkotykowych i innych chorób dotyczących układu dopaminowego

Ból.

W tych częściach mózgu, które uczestniczą w odczuwaniu bólu, obserwuje się szczególnie dużą gęstość receptorów kanabinoidowych. Leki oddziałujące na te receptory mogą pomóc w uśmierzaniu bólu.

Z czasem wykazano, że DSI jest ważnym mechanizmem funkcjonowania układu nerwowego. Czasowe stłumienie za­hamowania wspomaga formę uczenia się zwaną długotrwałym wzmocnieniem synaptycznym - proces gromadzenia infor­macji przez zwiększanie wydajności synaps. Takie magazynowanie i przekazywanie informacji są realizowane przez niewielkie grupy neuronów. Endokanabinoidy doskonale pasują do roli regulatora takich małych systemów. Ponieważ są rozpuszczalne w tłuszczach, a nie w wodzie, nie dyfundują na większe odległości w wodnym pozakomórkowym środowisku mózgu. Efektywny wychwyt i mechanizmy rozpadu ograniczają ich działanie do małej przestrzeni i krótkiego czasu. W ten sposób DSI, który jest krótkotrwałym i miejscowym procesem, pozwala pojedynczym neuronom na chwilę rozłączyć się z sąsiadami i zakodować informację.

Kolejne liczne odkrycia wypełniły luki w rozumieniu działania endokanabinoidów na poziomie komórkowym. Badacze stwierdzili, że gdy endokanabinoidy połączą się z receptorami CB1, mogą w niektórych przypadkach blokować presynaptyczne neurony uwalniające neuroprzekaźniki pobudzające. Jak wykazali Wade G. Regehr z Harvard University i Anatol C. Kreizer, pracujący obecnie w Stanford University, endokanabinoidy zlokalizowane na zakończeniach neuronów pobudzających w móżdżku wspomagają regulację ogromnej liczby synaps zaangażowanych w koordynację motoryczną i integrację bodźców z narządów zmysłów. Ten wpływ wyjaśnia po części zaburzenia koordynacji ruchowej i zmiany w percepcji zmysłowej związane zwykle z paleniem marihuany.

Ostatnie odkrycia zaczęły też precyzyjnie łączyć działanie endokanabinoidów na układ nerwowy z ich efektami fizjologicznymi i wpływem na zachowanie. Naukowcy zajmujący się badaniem lęku zaczynają zwykle od nauczenia gryzoni związku między jakimś neutralnym bodźcem a czymś, co je przeraża - na przykład stosują sygnał akustyczny w momencie aplikowania łagodnego wstrząsu elektrycznego w łapy zwierzęcia. Po niedługim czasie zwierzę na sam dźwięk sygnału zastyga z przestrachu. Jeśli jednak badacz będzie wielokrotnie eksponował je na sam sygnał bez wstrząsu, przestanie ono reagować lękowo - innymi słowy oduczy się warunkowanego strachu. Proces ten nazywamy wygaszaniem. W roku 2003 Giovanni Marsicano z Max-Planck-Institut fur Psychiatrie w Monachium i jego współpracownicy wykazali, że transgeniczne myszy po­zbawione receptorów CB1 doskonale uczą się reakcji warunkowego strachu, lecz przeciwnie do myszy normalnych nie potrafią wygasić tej reakcji, mimo że wielokrotnie słyszą sygnał, któremu nie towarzyszy już wstrząs.

Wyniki te świadczą, że endokanabinoidy odgrywają ważną rolę w tłumieniu przykrych uczuć i bólu wywoływanego przez przypominanie wcześniejszych doświadczeń. A zatem nienaturalnie niska liczba receptorów kanabinoidowych lub zaburzenia uwalniania endokanabinoidów mogą być przyczyną zespołu stresu pourazowego, fobii i różnych form bólu chronicznego. Przypuszczenie to jest zgodne z faktem, że niektórzy ludzie palą marihuanę, aby zmniejszyć niepokój lub lęk. Istnieje również hipoteza, daleka jednak od potwierdzenia, że substancje chemiczne naśladujące endokanabinoidy pozwolą nam zapomnieć o przeszłości, gdy bodźce związane z przeszłymi zagrożeniami stracą znaczenie w realnym świecie.

Opracowanie nowych terapii

Możliwości marihuany wytwarzanej przez nasz mózg nie są jeszcze w pełni odkryte, lecz wiedza zdobyta podczas badania endokanabinoidów już pomaga naukowcom obmyślać nowe terapie. Rynek farmaceutyczny oferuje wiele syntetycznych analogów THC (np. nabilon i dronabinol). Środki te są pomocne w leczeniu nudności towarzyszących chemiotrapii nowotworów, dronabinol ponadto wzmaga apetyt u chorych na AIDS. Inne kanabinoidy uśmierzają ból w przebiegu rozmaitych chorób. Natomiast antagonista receptora CB1 - substancja, która blokuje receptor i czyni go niewrażliwym na endokanabinoidy - w niektórych próbach klinicznych pomagał w leczeniu otyłości.(Związek ten SR141716A usprawnia również zapamiętywanie) Wyniki te są obiecujące, ale niestety, wspomniane leki wywołują także efekty niespecyficzne, ponieważ nie ograniczają się do działania w pożądanym miejscu; przeciwnie - wpływają na cały mózg, powodując m.in. zawroty głowy, senność, problemy z koncentracją i zaburzenia myślenia.

Jednym ze sposobów na ominięcie tych problemów jest nasilenie działania naszych własnych endokanabinoidów. Gdyby się to powiodło, endokanabinoidy mogłyby wywierać wpływ tylko wtedy, kiedy byłyby naprawdę potrzebne i tylko tam, gdzie by to zaplanowano, bez ryzyka związanego z uogólnioną aktywacją wszystkich receptorów CB1. Aby tego dokonać, Piomelli wraz ze współpracownikami prowadzi badania nad lekiem, który ma zapobiegać rozkładaniu się endogennego kanabinoidu (anandamidu) uwolnionego z neuronu. Gdyby anandamid rozkładał się wolniej, jego działanie przeciwlękowe trwałoby dłużej.

W niektórych strukturach mózgu najbardziej rozpowszechnionym endokanabinoidem wydaje się anandamid, podczas gdy w innych dominuje 2-AG. Lepsze zrozumienie chemicznych procesów zachodzących podczas wytwarzania każdego z endokanabinoidów może doprowadzić do odkrycia leku, który będzie działał tylko na jeden z nich. Dodatkowo wiemy, że endokanabinoidy nie powstają, gdy neuron wyzwala potencjał czynnościowy tylko raz, ale dopiero wtedy, gdy robi to 5-10 razy z rzędu. Można zatem myśleć o substancjach zmieniających częstość wyładowań neuronów i w ten sposób wpływających na uwalnianie endokanabinoidów. Inspiracją mogą być niektóre leki przeciwdrgawkowe, które hamują nadmierną aktywność neuronów związaną z atakami padacz­ki, ale nie zaburzają ich normalnej czynności.

System endokanabinoidowy można także regulować pośrednio. Dopamina jest znanym neuroprzekaźnikiem zanikającym w przebiegu choroby Parkinsona, ale odgrywa też główną rolę w układzie nagrody w mózgu - wiele narkotyków (w tym nikotyna i morfina) wywołuje subiektywne uczucie przyjemności, które przynajmniej częściowo wynika z uwalniania dopaminy z zakończeń nerwowych w wielu strukturach mózgu. Okazuje się, że dopamina z kolei powoduje uwalnianie endokanabinoidów, a badacze wielokrotnie dowiedli, że jeszcze dwa inne neuroprzekaźniki - glutaminian i acetylocholina - pobudzają syntezę i uwalnianie endokanabinoidów. Zdaniem niektórych naukowców właśnie endokanabinoidy są źródłem efektów wcześniej przypisywanych tym neuroprzekaźnikom. A zatem zamiast próbować oddziaływać bezpośrednio na sam układ endokanabinoidowy, można zaprojektować takie leki, które będą wpływały na konwencjonalne neuroprzekaźniki i wykorzystywały miejscowe różnice ich występowania w układzie nerwowym do uwalniania endokanabinoidów w odpowiedniej ilości i czasie tylko tam, gdzie będą potrzebne.

Dobroczynne skutki zażywania marihuany w niezwykły sposób zainspirowały naukowców do intensywnych badań nad endokanabinoidami. Wszystkie gatunki kręgowców praw­dopodobnie mają receptory CB1, z czego wynika, że własna marihuana jest wytwarzana przez organizmy od około 500 mln lat. W tym czasie system endokanabinoidowy zaadaptował się do pełnienia wielu, niekiedy subtelnych funkcji. Zrozumieliśmy, że endokanabinoidy nie biorą udziału w rozwoju reakcji warunkowego strachu, lecz uczestniczą w jego zapominaniu, że nie zmieniają zdolności do pobierania pokarmu, lecz wpływają na chęć jedzenia itd. Ich umiejscowienie w strukturach odpowiedzialnych za złożone czynności motoryczne, rozumowanie, uczenie się i pamięć świadczy o tym, że jeszcze wiele musimy się dowiedzieć, by zrozumieć wszystkie funkcje, które ewolucja przypisała tym fascynującym neuroprzekaźnikom.

Autorzy: ROGER A. NICOLL i BRADLEY E. ALGER rozpoczęli współpracę pod koniec lat siedemdziesiątych, badając zjawisko przekaźnictwa synaptycznego. W tym czasie Nicoll przeniósł się do University of California w San Francisco, gdzie jest teraz profesorem farmakologii a Alger, obecnie profesor fizjologii i psychiatrii w University of Maryland School of Medicine, był jego pierwszym asystentem na stażu podoktorskim. Nicoll jest członkiem National Academy of Sciences, a niedawno otrzymał Nagrodę Heinricha Wielanda.