Neurofarmakologia GHB

GHB (kwas gamma-hydroksymasłowy) ma hamujące działanie na OUN, indukując u zwierząt doświadczalnych stan podobny do snu, w dawkach 0,1-1,5g/kg. (...)

GHB (kwas gamma-hydroksymasłowy) ma hamujące działanie na OUN, indukując u zwierząt doświadczalnych stan podobny do snu, w dawkach 0,1-1,5g/kg.

GHB działa na wiele układów neuromediacyjnych, jednak zaobserwowano najbardziej zrozumiały i najspójniejszy wpływ na system dopaminergiczny. GHB hamowało uwalnianie dopaminy do synaps. Niektóre badania wykazały także późniejszy skok działalności DA, jednak obserwacje te, zdyskredytowane przez późniejsze badania, przypisuje się błędom w pomiarach (takim jak ignorowanie skutków ubocznych środków znieczulających, lub niespotykanie wysokie stężenie jonów Ca2+ w pożywce).

Nieznany jest dokładny mechanizm działania GHB na dopaminę, jednak prawie na pewno ma on związek z receptorami GABA-B lub domniemanym receptorem GHB. Dowody na wpływ GHB na receptory GABA-B są trójrakiego rodzaju:

• behawioralne: antagonizacja receptorów GABA-B powoduje, że zwierzęta nie identyfikują GHB w testach na wybór narkotyku,
• komórkowe: GHB powoduje hiperpolaryzację neuronów, ten efekt jest znoszony przez antagonistów GABA-B, ale nie przez antagonistów GHB
• molekularne: GHB ma powinowactwo do receptora GABA-B (choć słabe, rzędu K(D) = 100uM), jest więc jego agonistą

Jest także możliwe, choć mało prawdopodobne, że GHB jest metabolizowane do GABA (kwasu gamma-aminomasłowego) lub, że powoduje uwalnianie GABA w ścieżkach neuronalnych wyposażonych w receptory GABA-B.

Domniemany receptor GHB jest odrębną strukturą, posiadającą własnych agonistów i antagonistów. Choć jego sekwencja nie została dotąd odkryta w genomie, istnienie receptora GHB jest coraz powszechniej uznawaną tezą.

Wykazano, że GHB ma bardzo wysokie powinowactwo do receptora GHB.
Niektóre neurony płata czołowego stają się pobudzone przy podawaniu GHB, być może ze względu na ich normalne hamowanie dopaminą, której poziom za sprawą GHB spada. Tę aktywność można również jednak przypisać receptorom GHB, ponieważ podanie selektywnego antagonisty receptora GHB (NCS-382) powoduje spadek pobudzenia aż do normalnego poziomu.

Zarówno receptory GABA-B, jak i GHB mają działanie hamujące (tj. aktywizacja receptora powoduje spadek aktywności kontrolowanych systemów), co stoi w zgodzie z wieloma aspektami działania GHB (katalepsja, zmniejszone tempo oddechu, śpiączka). Jest także jasne, dlaczego GHB może być tak niebezpieczne w połączeniu z innymi środkami o działaniu hamującym (alkohol, benzodwuazepiny, barbiturany i inne).

Dokładna natura domniemanego receptora GHB nie została określona, jednak zidentyfikowano jego skupiska w hipokampie, korze i strukturach dopaminergicznych. Jest to zgodne z efektami działania GHB. Z drugiej strony, ostatnie badania donoszą, że receptor GHB może nie być głównym czynnikiem wywołującym specyficzne efekty GHB. Większość efektów behawioralnych nie zmieniła się po podaniu GHB wraz z jego antagonistą. Ustalono także, że antagoniści receptora GHB hamują wpływ GHB na DA, co oznacza, że działanie na system dopaminergiczny nie ma większego wpływu na subiektywne efekty GHB.

Środowisko naukowe nie jest zgodne, jednak jeśli chodzi o najnowsze badania, subiektywne uczucie i efekty behawioralne są mediowane głównie przez receptory GABA-B, nie zaś domniemane receptory GHB lub dopaminę. Receptor GHB zdaje się mieć wpływ na zmiany fizjologiczne widoczne przy podaniu GHB, jednak ostatecznym mediatorem jest receptor GABA-B. Jak już powiedziano, nieznany jest wpływ GHB na receptor GABA-B; może to być wskutek metabolizmu GHB do GABA, lub, co bardziej prawdopodobne, poprzez uwolnienie GABA. Jest możliwe, że istnieją podgrupy receptorów GHB, lub że GHB jest allosterycznym modulatorem receptora GABA-B.

Trudno będzie udzielić dokładniejszych wyjaśnien dot. działania GHB, dopóki receptor GHB nie zostanie zidentyfikowany, zsekwencjonowany oraz wyizolowany, a jego właściwości lepiej zrozumiane.

Źródło: EROWID, Tłumaczenie: Nagash, wrzesień 2003.