Morfina - notatki z wykładów akademii medycznych

Alkaloid fenantrenowy (z kodeiną) wchodzący w skład opium uzyskiwanego z maku. Inne alkaloidy, to benzyloizochinolinowe (np. papaweryna - silny spazmolityk). Agonista rec. opioidowego ľ (mi). Po połączeniu dochodzi do zmniejszenia cAMP lub kumulacji cGMP, bo hamuje aktywność grupy E cyklazy adenylowej (pobudzanej przez prostaglandyny - dlatego spadek T, nasilenie dział. p/bólowego przez inhibitory cyklooksygenazy).

1. Działanie ośrodkowe - dominujące:

Charakteryzuje się hamowaniem i pobudzaniem (zniesienie hamowania).

Najważniejsze jest działanie przeciwbólowe. Jest swoiste, bo występuje po dawkach nie wpływających na inne doznania zmysłowe. Siła działania proporcjonalna do dawki. Mierny ból - 5-10 mg (s.c.), silny - 15-20 mg. Łatwiej ustępują bóle tępe, przewl. (np. nowotw.), przy bólach ostrych zwiększyć dawkę. Morfina znosi też emocje towarzyszące bólowi. M.in. ból w wiądzie rdzenia lub wzgórzowym nie idzie na ten narkotyk.

U większości dział. uspokajające (senność, słaba koncentracja, powolne myślenie, mała aktywność fiz., też sen). Po dużych dawkach stan podobny do znieczulenia ogólnego. Ale łatwo rozwija się tolerancja (po długim stosowaniu dawka może przekraczać nawet toksyczną). Czasem, np. u starych, objawy pobudzenia psycho-ruchowego. Podaniom ogólnym towarzyszą zmiany nastroju. Za I-ym razem zwykle dysforia (niepokój), nudności, wymioty. Lecz czasem, głównie po wielu dawkach, euforia, nieuzasadnione dobre samopoczucie, nastrój, słaby odbiór przykrych bodźców, zaostrzenie doznań zmysłowych - to może wystąpić też już za I-ym razem u cierpiących na przewl. bóle. Euforia silna na początku - stąd zależność, ale tylko przy podawaniu pozajelitowym (!), gł. dożylnie. Gdy p.o. => euforii brak!

Po ogólnym podaniu - depresja czynn. oddech., bo spada wrażliwość neuronów ośr. oddech. na pCO₂. Oddech zwalnia się i spłyca. Działanie to występuje już po dawkach leczniczych, efekt widoczny po toksycznych. Po przedawkowaniu (mimo wysokiego pCO₂ i niskiego pO₂) brak duszności. Ostre zatrucia - porażenie czynności oddechowej. Wszystkie opioidy tak działają (w przeliczeniu na dawki ekwianalgetyczne).

Działanie p/kaszlowe, bo depresyjnie na ośr. kaszlu rdzenia przedłużonego. Mimo że jest to część ośr. oddech., to nie ma związku między działaniem tym, a poprzednim. Są leki głównie o tym działaniu, np. dekstrometorfan. Jednak morfina nie jest stosowana w tym celu (choć silna, a dawka p/kaszlowa < od p/ból.), bo niebezp. uzależnienia (wyjątek: zranienie opłucnej przy złamaniu żeber).

Morfina i pokrewne mają wpływ na oś przysadka-podwzgórze. Dochodzi do uwalniania ADH (wazopresyna), hamują uwalnianie folikulostymuliny (FSH), LH (h. luteinizujący) i TSH (tyreotropina). Morfina hamuje uwalnianie ACTH pod wpływem czynników stresowych, ale wzmaga przy rzyganiu wywołanym podaniem opioidów.

Wpływając depresyjnie na podwzgórze obniża T ciała.

Morfina działa dwufazowo na ośr. wymiotny (strefa chemorecepcyjna pola najdalszego mózgu dna komory IV). Faza wczesna, to pobudzenie - pierwszorazowe podanie. Wymioty znoszone przez leki antagonistyczne (nalokson - antagonizm konkurencyjny dla rec. opioidowego) i neuroleptyki (poch. fenotiazyny i butyrofenonu). Potem dochodzi do zahamowania tegoż ośrodka (działanie wtórne). Teraz wywołanie wymiotów odruchowo, jak i bezpośr. pobudzając ośr. (apomorfina) jest utrudnione. Dlatego podaje się dawkę wstępną przed leczeniem.

Morfina i pokrewne obniżają próg drgawkowy (dawki te jednak dużo większe od p/bólowych) - dlatego ostrożnie w Epi. Metabolity innych opioidów (np. petydyny) działają silniej od środków macierzystych, tzn. łatwiej wywołują drgawki.

Morfina silnie zwęża źrenice - pobudz. gł. ośrodkowe (jądro dodatkowe n. okołoruchowego). Wyraźne po zatruciu (szpileczkowate źrenice). Na to działanie nie rozwija się raczej tolerancja (tak można poznać uzależnionych). Niektóre opioidy jednak rozszerzają źrenice (obdarzone dział. cholinolitycznym, np. petydyna).

2. Działanie obwodowe:

Zwiększa napięcie mm. gładkich, oprócz naczyń krwionośnych i macicy. Wspomniane wyżej opioidy o dział. cholinolit. dział. słabiej => nie powodują zatem tak silnego ciśnienia w drogach żółciowych i zaparcia.

Wywołują skurcz odźwiernika - treść pokarmowa zalega dłużej, dlatego w zatruciu opioidami p.o. nawet po długim czasie należy płukać żołądek. Mięśnie okrężne jelit napinają się - zaparcia spastyczne.

Kurczy zwieracz bańki Oddiego (wzrost ciśnienia w drogach żółciowych) - częściowo znoszone przez atropinę. W kolkach wątrobowych dlatego p/wskazane podanie morfiny(a jeśli już, to kojarzyć z silnymi spazmolitykami). Tu preferowana np. petydyna, pentazocyna.

Kurczy silnie zwieracz pęcherza i moczowodu => w kolkach nerkowych te same ograniczenia, co wyżej.

Opioidy uwalniają histaminę - uwaga u astmatyków, bo skurcz oskrzeli. Może to też prowadzić do słabego rozszerzenia naczyń i obniżenia Pa tętn. Jednak wpływ na ukł. krążenia jest nieznaczny. Uwalnianie histaminy może być podłożem odczynów skórnych w miejscu podania (świąd, pokrzywka).

Hamuje skurcz macicy, wydłuża poród. Dobrze przechodzi przez barierę łożyskową => depresja oddech. u noworodków (wyjątki: petydyna itd.).

3. Wchłanianie, drogi podania, dystrybucja, metabolizm i wydalanie:

Wchłanianie z przewodu pokarm. niepełne (wysokie pK_a) i powolne. Tu też różnice osobnicze (sięgają 15-70% dawki!), bo efekt pierwszego przejścia przez jelita i wątrobę (glukoronidacja tu i tam). Morfina (będąc zasadą organiczną) zresorbowana z jelita cienkiego dostaje się z krwi do żołądka, a stąd do jelita, gdzie znowu jest wchłaniana. Poch. lepiej wchłanialne (podst. gr. hydroksylowych), np. kodeina. Po podaniu doustnym działanie słabe i niepewne. Aby uzyskać dział. jak przy podaniu pozajelit., należy podać dawkę (pierwszą) 8-10-krotnie większą, zaś przy podaniu wielokrotnym, po wysyceniu efektu I-ego przejścia i/lub kumulacji morfino-6-monoglukuronidu (aktywny metabolit) - dawkę 6 razy większą. Z tej drogi podania korzysta się dla zniesienia doznań bólowych w zejściowych stanach nowotw. Szybkość występowania dział. p/ból. i czas jego utrzymywania się zależą od drogi podania. Podając 10 mg i.v. max dział. p/ból. występuje po 20-30 min (początek po 10-15 min), a 60-90 min po i.m. i s.c (początek po 30-45 min). Długość dział.: 2 h po i.v., 4-5 h po s.c. U starszych zaznacza się większe stężenie we krwi i dłuższe dział. p/ból. Korzysta się też z innych dróg podania: podpajęczynówkowe, nadtwardówkowe i w okolice zwojów międzykręgowych. Tu ilość morfiny mniejsza (0,5-6 mg), a czas dział. dłuższy. Gdy podpajęczynówkowo - 2 doby, nadtwardówkowo - 12 h. Przy tych drogach zwykle słabsza depresja oddech.. Mogą one być jednak wykorzystane w wybranych przypadkach i ośrodkach z wyszkolonym zespołem.

Poch. morfiny (wyżej) mają lepsze parametry dział. po p.o., bo dobrze wchłaniane, jednak znakomita większość stosowana jest jako leki p/kaszlowe i zapierające.

Morfina słabo przenika do OUN, lepiej pochodne o większej lipofilności (np. monoacetyomorfina). Większe zaś stężenia występują w tych narządach: nerki, płuca, wątroba i śledziona. Dystrybucja do narządów u ludzi po 65. r.ż. spada o około 30%. Lek nie kumuluje się, po 24 h min. ślady - w tym czasie wydala się 90% dawki.  Metabolizm gł. w wątrobie (z glukuronianem) => morfino-3-glukuronid wydalany gł. z moczem (przesącz kłębuszkowy) - a zwłaszcza kwaśnym. Morfina w kale (7-10% dawki) pochodzi z żółci. Poch. ulegają gł. N-demetylacji.

4. Ostre zatrucia morfiną:

Po przedawkowaniu leczniczym, przypadkowym (ćpuny) lub w celu samozagłady. Objawy zatrucia też u osób z przejściowym upośledzeniem wchłaniania z tk. podskórnej (wstrząs), którym podano kolejną dawkę leku. Nagła poprawa krążenia prowadzi do dobrego poboru => zatrucie (dlatego w stanach ostrych stosować i.v., by nie kumulować leku w źle perfundowanych tk. obwodowych).

Objawy:

* duże upośl. czynn. oddech. (czasem 2-4 oddechy na min) ze znaczną sinicą. Z czasem (duże niedotlenienie) spada Pa tętn. Poprawa oddechu znosi ten spadek, lecz nieskorygowana hipoksja wiedzie do wstrząsu  naczyniowego,

* nasilająca się senność wiodąca do głębokiej śpiączki. T ciała bardzo spada, też napięcie mm. szkieletowych, słabe lub brak odruchów,

* silne zwężenie źrenic (inaczej niż po lekach nasennych).

Postępowanie: typowe dla wszystkich ostrych zatruć (po p.o. usunięcie zalegającego związku, opóźnienie wchłaniania przy innych drogach podania, udrożnienie dróg oddech., sztuczne oddych. O₂ + CO₂, zwalczanie wstrząsu) oraz stosowanie leków antagonistycznych (w dawkach min., wystarczających do przywrócenia oddychania - ostrożnie u uzależnionych, np. nalokson 0,4-1 mg i.v.). Przywrócenie oddychania nie może chronić przed późnymi powikłaniami śpiączki. Często potem zap. płuc => zapobiegawczo chemioterapia.

5. Tolerancja, zależność psychofizyczna, zespół abstynencji:

Przy długotrwałym stosowaniu (tolerancja krzyżowa wśród opioidów), ale rozwój nierównomierny dla różnych składowych: szybko zmienia się skuteczność dział. p/ból. i euforyzującego, zaś powoli depresyjne na ośr. oddech (!). B. szybko ustępuje dział. wymiotne. i podobnie p/kaszlowe. Nie rozwija się tolerancja na dział. spastyczne morfiny (chroniczne zaparcia) i na wywołaną miozę (=> źrenice). Dla morfiny tolerancja max po 3 tygodniach ciągłego podawania.

Też powstaje zależność fiz. i psych. Fizyczna, to przymus stosowania leku, by zapobiec zesp. abstynencji - ujawnia się u uzależnionych po nagłym odstawieniu leku (objawy rozpoczynają się po kilku h po ostatniej dawce, max nasilenie po 36-72 h i zwykle ustępują po 10 dniach) lub po zastosowaniu antagonisty (wtedy szczególnie ciężki i gwałtowny). Objawy kolejno: dysforia, osłabienie, bóle mm., parestezje, łzawienie, katar, bezsenność (z uporczywym ziewaniem), zlewne poty, rozszerzenie źrenic, nudności, wymioty, wysokie Pa tętn., drżenie mm., biegunki i bolesne skurcze jelit, wysoka T, majaczenie (delirium), przysp. oddechu i czynn. serca, drgawki, zapaść. Wskutek utraty płynów dochodzi do znacznego odwodnienia, zab. równowagi kwas.-zas. i utraty masy ciała. Nie leczony zespół może skończyć się zejściem (max wstrząs krążeniowy - często u starych lub ćpunów z innymi chorobami). Nasilenie objawów zależy od: związku chem., czasu nadużywania, wielkości dawek, drogi podania. Zależność fiz. po morfinie dosyć szybka, ale po heroinie bardzo (diacetylomorfina), bo łatwiej przechodzi do OUN. Zdolność wywołania zależności zależy od: zdolności wywoływania euforii (im większa, tym bardziej uzależnia), szybkości wywoływania tolerancji na dział. euforyz. (m.in. ona wpływa na wielkość dawek), szybkości rozwoju tolerancji na dział. tox., zdolności zapobiegania objawom abstynencji, właściwości fiz.-chem. (m.in. rozpuszcz. w wodzie i możliwość stosowania i.v.), farmakokinetycznych (biol. okres półtrwania warunkujący szybkość i nasilenie obj. abstynencji). Lecz. tej zależności: przejście w zależność kontrolowaną, stopniowa detoksykacja organizmu, resocjalizacja i utrzymanie wyników leczenia. % osób w pełni i trwale wyleczonych jest mały.

Następstwa zdrowotne nadużywania opioidów są max spowodowane przez: niejałowość podań (HBV, AIDS, zap. oskrzeli i płuc, wsierdzia, m. sercowego, tężec, posocznice - gronk. i pseudom., drożdżyce), zanieczyszczenia nielegalnych preparatów (anafilaksja, zatory, ziarniniaki płuc - talk dodawany do heroiny) - a nie przez same leki. W nielegalnych preparatach różna ilość czynnej subst. - przypadkowe przedawkowanie.

Ciekawe, że opioidy i etanol nawzajem osłabiają objawy zespołu abstynenckiego po tych związkach.

6. Objawy niepożądane, przeciwwskazania:

Objawy max. spotykane: osłabienie czynn. oddech., nudności, wymioty, dysforia, zawroty głowy, zab. orientacji, wzrost Pa w drogach żółciowych i mocz., zaparcia. Alergia dość rzadko => histamina (świąd, pokrzywka, skurcz oskrzeli). Niebezp. wystąpienia osłabienia czynn. oddech. gł.: u niemowląt i dzieci (słaba bariera krew-mózg), u osób ze zmniejszoną wydolnością oddech. (rozedma, krzywy kręgosłup, serce płucne, astma, itp.). Też u osób z urazami głowy - zachować szczeg. ostrożność, bo też inne obj. (wymioty, zab. orientacji). B. wrażliwi są chorzy z niedoczynn. tarczycy.

P/wskazana (z innymi poch.) w bólach porodowych, bo hamują czynn. porodową i łatwo przenikają łożysko (wyżej). Ale niektóre opioidy (petydyna, pentazocyna) z powodzeniem mogą być stosowane.

Upośledzenie czynn. wątroby jest p/wskazaniem dla stosowania tego leku. Gdy przerosła prostata => ostry bezmocz (dlatego stałe cewnikowanie). Pamiętać też o skurczu innych zwieraczy - kolka wątrobowa i nerkowa (wyżej).

Jeśli nudności na początku - podać p/wymiotne (prochlorperazyna 5-10 mg co 8 h, metoklopramid 10 mg co 8 h, haloperydol 1-2 mg na dobę). Gdy zaś wymioty - leki te i.m.

Na początku możliwe zab. równowagi - ustępują po 3-5 dniach leczenia. U większości zaparcia, dlatego leki przeczyszczające na noc (rutynowo) - wpierw roślinne, a w razie potrzeby silniejsze syntet. (czasem leczenie to b. trudne). Też regulacja diety.

Okresowo u niektórych mogą wystąpić wymioty, bo opóźnione opróżnianie żoł., też okresowa senność. Rzadko obj. psychotyczne - wtedy zastosować inny lek p/bólowy.

7. Interakcje z innymi lekami:

Dział. uspokajające i depresja ośr. oddech. nasilane są przez leki nasenne (np. barbiturany), anksjolityki i p/depresyjne (hamowanie mikrosomalnych enz. hepatocytów i wydł. biol. okresu półtrwania związków podanych jednocześnie).  Z neuroleptykami interakcje bardziej złożone: niektóre poch. fenotiazyny (gł. piperazyno-) i butyrofenonunasilają dział. p/ból. (można zmniejszyć dawki opioidów), co wykorzystuje się w neuroleptanalgezji (NLA). Jednak większośc poch. fenotiazyny nasila dział. uspokajające opioidów, a przy okazji mogą nawet zmniejszać dział. p/bólowe.

Morfina i pokrewne mogą po uprzednim podaniu leków p/depresyjnych (gł. inhib. MAO) powodować paradoksalne i groźne wzrosty T ciała.

Neostygmina nasila dział. p/ból. oraz znosi wywołane przez morfinę zaparcie.

8. Zastosowanie kliniczne:

Działa tylko objawowo. Stosując rozważyć korzyści i niebezpieczeństwo.

Gł. wskazanie - ból. W ostrych bólach wpierw rozpoznanie, bo można zaciemnić obraz choroby, choć czasem to ułatwia kontakt z pacjentem. Opioidy należy stosować, gdy inne nie leki nie działają. Morfina zalecana przy silnych bólach i przy konieczności szybkiego dział. - pozajelitowo. Przy miernych bólach dawać inne leki (np. kodeina, oksymorfon) z NLP (np. kwas acetylosalicylowy). Stosuje się je w przygotowaniu do zabiegów i zwalczania bólów pooperacyjnych. Morfinę można podać w dużych dawkach (1-4 mg/kg m.c.) w anestezji analgetycznej w połączeniu z lekami zwiotczającymi - zaleta: skuteczne dział. p/ból. ze stabilizacją hemodynamiczną i neurowegetatywną (gł. hamowanie reakcji hormonalnej i metabolicznej organizmu na uraz chirurgiczny), wada: długo utrzymuje się niewyd. oddech. (respirator).

Długotrwale stosuje się w bólach nowotworowych, zwłaszcza w końcowym okresie choroby. Ale podawanie pozajelitowe należy rozpocząć, gdy stosowanie p.o. np. kodeiny z NLP nie przynosi skutków. W ciężkich bólach tego rodzaju, gdy dochodzi lęk przed śmiercią - wykorzystuje się właściwości p/ból., euforyzujące i uspokajające morfiny.

W długotrwałym podawaniu morfiny ważna dogodna droga podania - max więc p.o. (nie trzeba pomocy, wstrzyknięć). Może być podana jako r-r wodny siarczanu (lub chlorowodorku) morfiny w stężeniach 0,1-2%. Roztwór ten winien być w ciemnych butelkach (chronić przed słońcem!), w chłodnym m-scu, Można też przygotować w formie syropu. Mieszanki z np. innymi narkotykami, halucynogenami: kokainą, amfetaminą, wodą chloroformową, heroiną - nie zwiększają dział. p/ból., a mają złe skutki uboczne!!! Też nalewki (Tinc. opii simp.) nie powinna być używana jako p/ból. (mało morfiny) - wyjątkowo tylko do lecz. zab. przew. pokarm. Czasem dostępne doustne preparaty o przedł. dział. w dawkach 10-100 mg - stosow. co 8-12 h. Skuteczna dawka p.o. wynosi 5-200 mg. U wielu starcza 5-30 mg co 4 h (ale różnice osobnicze). Morfinę należy dawać w stałym cyklu dobowym, a nie tylko w razie bólu. Zastosowanie zależy od natężenia bólu, a nie ciężkości stanu, czy rokowania. I-a i ostatnia w ciągu doby dawka ma przypadać na rano i przed snem (czas na pozostałe dawki: 10, 14 i 18-ta). Początkowa dawka zależy od wcześniej zażywanych leków. Gdy były to słabe narkotyki p/bólowe, to wstępna dawka morfiny = 5-10 mg. Jeśli pacjent nie czuje bólu, a jest senny, to zredukować o 50%. Jeśli inaczej, to zwiększyć o 50%. Ważne bad. chorego, by ocenić skutki i tolerancję. Gdy słabe dział. p/ból. lub duże objawy uboczne, to leki pomocnicze i/lub nienarkot. leki p/ból. Jeśli ból między dawkami - zwiększyć częstość podawania.

Nie stosować do łagodnych bólów porodowych!!! I w kolkach (żółciowej i nerkowej)!

Dobre efekty daje stosowanie morfiny w obrzęku płuc, wywoływanym ostrą niewydolnością lewokomorową. Podaje się i.v. w dawkach podzielonych po 2,5 mg do łącznej dawki 10-20 mg. Zmniejsza wtedy uczucie duszności, osłabia uczucie lęku i pobudzenie chorego. Zmniejsza tachypnoë i częstoskurcz. Przez OUN działa sympatykolitycznie, zmniejszając powrót żylny i opór obwodowy.

W dział. p/kaszlowym zastosowanie znalazły leki doustne i rzadko uzależniające, np. kodeina i dihydrokodeina. Kodeinę podaje się  w dawce 15-30 mg p.o. , co nie działa jeszcze p/bólowo. Tutaj, coraz częściej stosuje się leki pozbawione innych właściwości opioidów, np. dekstrometorfan, noskapina.

Opioidy dział. zapierająco. Częściej jest to dział. niepożądane, ponadto leki te wyparte zostały przez difenoksylat i loperamid. P/wskazane stosowanie leków zapierających we wrzodziejącym zap. jelita grubego.

Morfina: Chlorowodorek morfiny (Morphinum hydrochloricum) amp. 0,01 i 0,02 oraz proszek do receptury. Czopki z morfiną (10-60 mg morfiny na dawkę) lub wlewy doodbytnicze w 10-20 ml wody. I inne - wyżej.

Txt zaczerpnięty ze strony Trebora Olsusa za jego zgodą.
Wersja 0.1 z 1997 by Arkadiusz Joks
Przed praktycznym zastosowaniem potwierdzić w źródłach!
Materiał wolny od jakichkolwiek opłat; wolno go rozpowszechniać i/lub zmieniać zgodnie z postanowieniami GNU General Public License opublikowanymi przez Free Software Foundation; tak w wersji 2 Licencji, jak (do wyboru) w jakiejkolwiek późniejszej. Zobowiązuje ona do zachowania tych uwag w każdej ze sporządzonych kopii.
Ten materiał jest rozpowszechniany z wiarą, że okaże się użyteczny, ale BEZ JAKIEJKOLWIEK GWARANCJI; bez nawet domyślnej gwarancji GOTOWOŚCI DO DYSTRYBUCJI lub PRZYDATNOŚCI DO OKREŚLONYCH POTRZEB. Więcej szczegółów zawiera GNU General Public License. Aby otrzymać kopię GNU należy napisać pod adres: Free Software Foundation, Inc., 675 Mass Ave, Cambridge, MA 02139, USA lub odwiedzić witrynę FSF w Internecie.