Skąd właściwie bierze się zróżnicowanie psychedelików?

Choć doświadczenia wywoływane różnymi psychedelikami mają wiele wspólnego, same psychedeliki są, chemicznie rzecz biorąc, szeroką klasą substancji. W dziejszym Dose of Science przyjrzymy się badaniu, które pozwoliło określić właściwości farmakologiczne 35 substancji psychedelicznych, rzucając tym samym nieco światła na podobieństwa i różnice między ich profilami biochemicznymi.

W powszechnym, środowiskowym przekonaniu, środki halucynogenne działają głównie poprzez agonizm (aktywację) lub częściowy agonizm receptorów 5-HT2A, i w mniejszym stopniu receptorów 5-HT2C. Większość użytkowników tych środków wie również, że 5-HT oznacza serotoninę, jeden z głównych neurotransmiterów mózgu, 2A / 2C są zaś specyficznymi podtypami receptorów serotoninowych. Zwykle nie docenia się faktu, że środki te aktywują/hamują również szereg innych procesów neurologicznych. W rzeczywistości jednak, psychedeliki są często w przemyśle farmaceutycznym określane jako "brudne leki" [dirty drugs] właśnie dlatego, że oddziałują z tak wieloma różnymi receptorami.

W tym artykule przyjrzymy się bliżej pracy Thomasa Ray'a z University of Oklahoma, który skrupulatnie zmierzył powinowactwo 35 środków psychedelicznych do 51 receptorów/transporterów i kanałów jonowych w ramach Program Badań Środków Psychoaktywnych Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego [National Institute of Mental Health Psychoactive Drug Screening Program]. Choć może nie być to oczywiste, przeprowadzenie takiej liczby eksperymentów wymaga ogromu pracy. Rezultatem jest jednak zgromadzenie szczegółowych, molekularnych "odcisków palców" poszczególnych substancji.

Między poszczególnymi receptorami / transporterami i kanałami jonowymi istnieją znaczące różnice, ale ogólnie rzecz biorąc wszystkie ulokowane są w błonie komórkowej neuronów i odpowiadają za wydzielanie i przyjmowanie cząsteczek z przestrzeni wewnątrzkomórkowej. Dla uproszczenia, w reszcie artykułu będziemy odnosić się do wszystkich tych struktur jako "receptorów".

Spośród 35 branych pod uwagę substancji, autor dokonał nowych pomiarów dla 25, podczas gdy dla pozostałych 10 zebrał już istniejące dane z literatury. Większość badanych substancji to klasyczne halucynogeny, były też jednak 3 substancje kontrolne. Są one strukturalnie podobne do psychedelików, ale nie są psychoaktywne. Co więcej, zbadano również nieklasyczne halucynogeny (THC, ibogaina i aktywny składnik Salvii divinorum, salwinorin A) i morfinę, aby zapewnić stosowny kontrast. Rysunek 1 pokazuje struktury wszystkich badanych cząsteczek:

Rys. 1: Lista badanych substancji. Górny obszar pokazuje 25 substancji chemicznych (w tym 3 nie-psychoaktywne substancje kontrolne), dla których w ramach badania wykonano nowe pomiary. W przypadku 10 dolnych substancji, dane zebrano z literatury. Proszę zwrócić uwagę na podobieństwa strukturalne między substancjami.

Co dokładnie mierzono? Wielkość Ki jest tak zwaną stałą równowagi dysocjacji i jest to stężenie, przy którym dany receptor osiągał połowę swojej szczytowej aktywności. W sposób nieco sprzeczny z intuicją sytuacja wygląda tak, że im niższa jest wartość Ki, tym wyższe powinowactwo (tym mniej substancji jest potrzebna do aktywacji). Aby odwrócić skalę i uwzględnić rzędy wielkości mierzonych wartości, oryginalne wartości Ki zostały przekształcone na inną skalę oznaczoną przez pKi. Technicznie rzecz biorąc, pKi jest transformatą log-ujemną Ki, tj. PKi = -log (10Ki). Przy pomiarze w ten sposób, im wyższa jest wartość pKi, tym większe jest powinowactwo, a różnica jednostkowa odpowiada dziesięciokrotnemu wzrostowi powinowactwa, tj. Substancja o pKi = 3 ma 10-krotność powinowactwa do danego receptora w porównaniu z inną substancją o pKi = 2. Ponadto dla każdej substancji najwyższe powinowactwo zostało przeskalowane tak, że pKi = 4. Ta normalizacja "wyłącza" bezwzględną mocą substancji i pozwala skupić się na jej względnych powinowactwach w różnych miejscach.

Chociaż poprzedni akapit jest nieco techniczny, warto go zrozumieć przed przyjrzeniem się Rysunkowi 2 poniżej, który pokazuje powinowactwo różnych substancji rekreacyjnych do receptorów:

Rysunek 2: Profile powinowactwa receptorów popularnych substancji rekreacyjnych uporządkowane według typu receptora. Oś pionowa pokazuje znormalizowane wartości pKi, a oś pozioma to lista czterdziestu dwóch receptorów pogrupowanych według typów. Kolory reprezentują klasy receptorów, np. receptory serotoninowe (beżowe), receptory dopaminy (czerwone) itp. Zwróć uwagę, że klasyczne psychedeliki mają podobny i szeroki profil aktywacji, podczas gdy THC i Salwinorin A są znacznie bardziej wyspecjalizowane. Ta tabela została obcięta, aby pokazać tylko powszechnie znane substancje psychoaktywne.

Artykuł analizuje również "szerokość" wzorców aktywacji, która jest odwrotnością selektywności. Oznacza to, że im większa jest szerokość działania substancji, z tym większą ilością receptorów wchodzi ona w interakcje. Autorzy definiują 3 schematy zamiany wartości pKi na szerokość, które s oznaczone zostały jako B, Bsq i Bexp. Analizowanie różnic między nimi wykracza poza ramy tego artykułu, ale wszystkie one mierzą, w jaki sposób równomiernie powinowactwo jest rozdzielane pomiędzy receptory. Tabela 1 poniżej pokazuje ranking substancji według tak rozumianej szerokości. Zauważ, że jak można się spodziewać po przyjrzeniu się Rys 2, substancje z dobrze zdefiniowanymi interakcjami (np. Salwinorin A) plasują się na samym dole listy, podczas gdy klasyczne psychedeliki na jej szczycie:

Tabela 1: Zróżnicowanie zakresów działania substancji. Im wyżej substancja znajduje się na liście, tym szersza jest jej aktywność. Należy również zauważyć, że kolejność środków nie zmienia się zbytnio wraz ze zmianą schematu normalizacji (tzn. tego, czy użyto B, Bsq lub Bexp).

Prawdopodobnie bardziej odkrywczym sposobem przedstawienia tych samych danych jest proporcjonalna szerokość [breadth] (Bp), która odnosi się do indywidualnej interakcji substancji z jednym receptorem lub grupą receptorów, przez proporcję do całkowitej jej interakcji ze wszystkimi receptorami. Tabela 2 poniżej podaje wartość Bp niektórych powszechnych środków w układzie serotoninowym (to znaczy dla wszystkich receptorów 5-HT):

Tabela 2: Proporcjonalna "szerokość" substancji w rodzinie receptorów 5-HT. Należy pamiętać, że nawet klasyczne halucynogeny, takie jak meskalina, mają proporcjonalną szerokość około 0,52, co oznacza, że około 48% jej aktywności ma miejsce za pośrednictwem układów nie-serotoninergicznych.

Wartość tego badania polega przede wszystkim na samej ilość wyników pomiarów, jakie dostarcza ono innym badaczom i nerdom. Wzorce aktywacji psychedelików ma pewne wspólne elementy (np. wysoki poziom aktywacji 5-HT2A), ale istnieją jednocześnie różnice (np. LSD ma znacznie wyższą aktywność dopaminergiczną w stosunku do psylocybiny). Nasze rozumienie mózgu sugeruje, że różnice w powinowactwie receptorów są odpowiedzialne za różnice między doświadczeniami, które indukują różne środki psychodeliczne.

Cofając się o krok i oceniając całość eksperymentu, głównym przesłaniem niech będzie na koniec to, że psychodeliki nie są tak wyspecjalizowane, jak uważa większość ludzi. W opisanych przypadkach oddziałują z aż 42 różnymi punktami, chociaż w istocie większość aktywności można przypisać 18 receptorom. Główne punkty docelowe rzeczywiście są elementami systemu serotoninowego, ale równolegle istnieją również i inne istotne interakcje. Najbardziej uderzające jest to, że 30% aktywności zarówno LSD, jak i psylocybiny nie jest związane z serotoniną, chociaż większość użytkowników uważa, że tak właśnie jest!