Zależności struktura-aktywność w wypadku analogów psylocybiny

Zależności struktura-aktywność (Structure-Activity Relationship, SAR) są istotne w badaniach medycznych i farmaceutycznych, ponieważ pokazują, jak struktura chemiczna związku wiąże się z jego aktywnością biologiczną. Patrząc na to z szerszej perspektywy, zależności te podkreślają znaczenie badania i zrozumienia chemicznej zmienności wszystkich naturalnie występujących związków psychedelicznych w organizmie.

W grudniu 2020 roku zespół naukowców pod kierownictwem dr Adama Kleina opublikował wyniki swojej pracy badającej SAR 17 strukturalnie pokrewnych związków tryptaminy, tj. wszystkich analogów występującej w magicznych grzybkach psylocybiny. 1 Według autorów „niewiele jest systematycznych badań nad zależnościami struktura-aktywność 4-podstawionych pochodnych tryptaminy”i „prawie nic nie wiadomo o ich działaniu farmakologicznym”.

Wszystkie tryptaminy użyte w badaniu były 4-podstawionymi N, N-di-alkilotryptaminami. Związki te można dalej podzielić na dwie kategorie, 4-acetoksy (4-AcO) podstawione i 4-hydroksy (4-HO) podstawione (rys. 1).

Formy soli badanych związków to:

Fumaran 4-AcO-DMT 4-HO-DMT (psylocyna) Chlorowodorek 4-HO-DET Fumaran 4-AcO-DET Hemifumaran 4-HO-MET Fumaran 4-AcO-MET Fumaran 4-HO-MPT Fumaran 4-AcO-MPT 3: 2 Fumaran 4-HO-EPT Fumaran 4-AcO-EPT Hemifumaran 4-HO-DPT Fumaran 4-AcO-DPT Hemifumaran 4-HO-MIPT Fumaran 4-AcO-MIPT Chlorowodorek 4-HO-DIPT Octan 4-AcO-DIPT 3:2 Fumaran 4-HO-MALT

Zespół zmierzył aktywność tych związków in vitro i in vivo . Badacze przeprowadzili testy mobilizacji wapnia w celu oceny aktywności funkcjonalnej kilku podtypów receptorów serotoninowych, zwłaszcza 5-HT 2A . Użyli również testu reakcji potrząsania głową (head twitch response, HTR) u myszy jako wyznacznika behawioralnego aktywności psychodelicznej podobnej do LSD.

Przegląd wyników badania:

Wszystkie związki zachowywały się jako pełni lub częściowi agoniści receptorów serotoninowych, wykazując podobną siłę przy 5-HT 2A i 5-HT 2B . Niektóre związki z większymi grupami N-alkilowymi (np. N, N- diizopropyl) charakteryzował mniejszy efekt przy 5-HT 2C i wyższa skuteczność w odniesieniu do receptora 5-HT 2B . W porównaniu do ich analogów 4-HO, związki 4-AcO wykazywały około 10 do 20 razy zmniejszoną siłę oddziaływania na 5-HT 2A in vitro. Przeciwnie do powyższego, związki 4-AcO i 4-HO wykazywały podobną skuteczność agonistyczną in vivo , jak pokazano w eksperymentach HTR, „co sugeruje, że O-acetylowane tryptaminy mogą być deacetylowane in vivo , działając jako proleki”.

Klein i współpracownicy podsumowali swoje wyniki, mówiąc:

… Pochodne tryptaminy mają właściwości farmakologiczne podobne do psylocybiny, co potwierdza ich klasyfikację jako środki psychedeliczne.

Wnioski

SAR okazało się cennym narzędziem także w innych ostatnich badaniach nad związkami psychedelicznymi. Należą do nich kratom, tabernanthalog (niepsychodeliczny analog ibogainy), i odkrycie w badaniach na szczurach przeciwzapalnego farkakoforu, 2c-H. Zastosowanie SAR przez Klein i współpracowników oddaje istotne informacje do rosnącej bazy wiedzy o farmakologii psychedelików. Ta podstawowa wiedza stanowi podstawę, na bazie której można będzie przeprowadzić dalsze badania.