Konopie indyjskie i chemioterapia

Coraz więcej osób zwraca się do marihuany w poszukiwaniu komplementarnej lub alternatywnej opcji leczenia swoich dolegliwości. Jednym z najczęściej zadawanych pytań jest to, czy mogą używać konopi indyjskich podczas konwencjonalnych terapii.

W przypadku pacjentów z rakiem konkretnym pytaniem jest, czy marihuana może być stosowana w okresach chemioterapii, immuno, hormonów i radioterapii. Niestety, nie przeprowadzono jeszcze wystarczającej liczby badań klinicznych, aby uzyskać kategoryczną odpowiedź. W takich okolicznościach pacjenci mają możliwość oczekiwania na wyniki wysokiej jakości badań klinicznych (nawet nie wiedząc, kto może przeprowadzić takie badania lub kiedy) lub rozważenia znanych i potencjalnych zagrożeń i korzyści, a następnie działania w konsekwencji . W tym artykule postaramy się podsumować obecnie dostępne informacje, aby umożliwić pacjentom i lekarzom podjęcie najlepszych działań w każdym indywidualnym przypadku.

Zastosowanie medyczne marihuany u pacjentów z rakiem

Chorzy na raka szukają marihuany z dwoma różnymi – choć niekoniecznie wzajemnie się wykluczającymi – celami: złagodzić skutki uboczne terapii przeciwnowotworowej i uzyskać odpowiedzi przeciwnowotworowe. W odniesieniu do pierwszego z tych celów wykazano klinicznie, że THC zapobiega nudnościom, wymiotom i utracie apetytu spowodowanej chemioterapią 1 . W wielu przypadkach działania niepożądane są tak poważne, że prowadzą pacjentów do rezygnacji z leczenia. Konopie indyjskie mają również inne ugruntowane właściwości, które są bardzo korzystne dla pacjentów z rakiem: jako środek przeciwbólowy, przeciwlękowy i induktor snu [1]. Niedawno ludzie cierpiący na raka również zwrócili się do konopi indyjskich ze względu na rzekome działanie przeciwnowotworowe. Chociaż prawdą jest, że wykazano, że niektóre kannabinoidy mają odpowiedzi tego rodzaju w różnych zwierzęcych modelach raka [2] , jak dotąd nie ma kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających te obserwacje u ludzi. Niemniej jednak, ze względu na wysoki profil bezpieczeństwa, tysiące pacjentów onkologicznych na całym świecie używa konopi indyjskich, aby powstrzymać rozprzestrzenianie się choroby, a nawet całkowicie ją wyeliminować. W obu przypadkach (efekt paliatywny lub przeciwnowotworowy) jednym z pierwszych pytań zadawanych przez pacjentów jest to, czy bezpiecznie jest łączyć konwencjonalne leczenie (chemioterapię, immunoterapię, terapię hormonalną i radioterapię) z konopiami indyjskimi.

Co sugerują badania przedkliniczne?

Eksperymenty przeprowadzone w ostatnich latach na hodowlach komórek nowotworowych i na zwierzęcych modelach raka sugerują, że połączenie kannabinoidów i standardowej terapii przeciwnowotworowej może działać lepiej niż jedno z dwóch podejść samodzielnie. Duży odsetek chorych na raka otrzymuje chemioterapię. To leczenie celuje w proliferujące komórki w ciele, próbując zablokować ich podział i spowodować ich śmierć. Można to osiągnąć za pomocą kilku ogólnych strategii. Najczęstszym jest zakłócanie procesu duplikacji materiału genetycznego w komórkach i blokowanie reorganizacji cytoszkieletu (wewnętrzne rusztowanie, które nadaje formę komórce, umożliwia jej ruch i reguluje fizyczne rozdzielenie dwóch komórek potomnych w procesy podziału komórek). Narzędzia do blokowania duplikacji DNA komórek nowotworowych są bardzo zróżnicowane. Obejmują one związki zawierające grupy alkilowe (takie jak temozolomid), mostki między łańcuchami DNA (takimi jak cisplatyna), analogi ich składników strukturalnych (takich jak 5-fluorouracyl lub 5-FU) oraz inhibitory mechanizmów, które utrzymują topologię DNA podczas procesu podziału komórek (takiego jak irynotekan). Badania przedkliniczne pokazują, że kannabinoidy nie tylko nie hamują działania przeciwnowotworowego członków wielu z tych rodzin, ale wręcz go wzmacniają. Na przykład 5-FU znacznie zmniejszył żywotność komórek raka jelita grubego w hodowlach w połączeniu z agonistą kannabinoidów HU-210 analogi ich składników strukturalnych (takich jak 5-fluorouracyl lub 5-FU) i inhibitory mechanizmów, które utrzymują topologię DNA podczas procesu podziału komórek (takie jak irynotekan). Badania przedkliniczne pokazują, że kannabinoidy nie tylko nie hamują działania przeciwnowotworowego członków wielu z tych rodzin, ale wręcz go wzmacniają. Na przykład 5-FU znacznie zmniejszył żywotność komórek raka jelita grubego w hodowlach w połączeniu z agonistą kannabinoidów HU-210 analogi ich składników strukturalnych (takich jak 5-fluorouracyl lub 5-FU) i inhibitory mechanizmów, które utrzymują topologię DNA podczas procesu podziału komórek (takie jak irynotekan). Badania przedkliniczne pokazują, że kannabinoidy nie tylko nie hamują działania przeciwnowotworowego członków wielu z tych rodzin, ale wręcz go wzmacniają. Na przykład 5-FU znacznie zmniejszył żywotność komórek raka jelita grubego w hodowlach w połączeniu z agonistą kannabinoidów HU-210[3] . W tym samym duchu grupa Guillermo Velasco z Complutense University opisała, w jaki sposób połączenie temozolomidu i 99-tetrahydrokannabinolu (THC) w zwierzęcym modelu glejaka powoduje większe zahamowanie wzrostu guza niż którykolwiek z dwóch sposobów leczenia [4] . Jeśli chodzi o leki ukierunkowane na cytoszkielet dzielących się komórek, wykazano, że paklitaksel ma działanie synergiczne w połączeniu z anandamidem endokannabinoidowym. W modelu komórkowym raka żołądka połączenie dwóch związków spowodowało większą śmierć komórki przez apoptozę niż którykolwiek z tych dwóch związków na własną rękę [5] .

Oprócz chemioterapii wielu pacjentów z rakiem poddaje się radioterapii. Obejmuje to wystawienie komórek nowotworowych na promieniowanie wysokoenergetyczne, aby spowodować zmiany, które zatrzymają podział komórek i spowodują ich śmierć. Podobnie jak w przypadku chemioterapii, istnieją przedkliniczne dowody sugerujące, że kannabinoidy mogą uwrażliwić guzy na tego rodzaju leczenie. Scott i współpracownicy na przykład wykazali, że połączenie submaksymalnych dawek (tj. Dawek, które same w sobie wywierają bardzo dyskretny efekt przeciwnowotworowy) THC + kanabidiolu (CBD) i promieniowania, spowodowało radykalne zmniejszenie wzrostu glejaków u myszy [6] .

Co mówią badania na ludziach

Do tej pory tylko jedno badanie kliniczne zostało przeprowadzone specjalnie w celu analizy połączonego działania kannabinoidów i leku przeciwnowotworowego. W tym badaniu, przeprowadzonym w szpitalach w Wielkiej Brytanii i Niemczech wśród pacjentów z nawracającym glejakiem, przeanalizowano bezpieczeństwo i skuteczność połączenia temozolomidu i Sativex, leku kannabinoidowego zawierającego w przybliżeniu taką samą ilość THC i CBD:

( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01812616?term=sativex+temozolomid... ).

Chociaż wyniki badania nie zostały jeszcze opublikowane, wydaje się, że komunikat prasowy wydany przez promotora (GW Pharmaceuticals) wskazuje na brak negatywnych interakcji między lekami:

(https://www.gwpharm.com/about-us/news/gw-pharmaceuticals-achieves-positi... ).

Chociaż jest to jedyne badanie kliniczne zaprojektowane specjalnie do analizy bezpieczeństwa leczenia skojarzonego, ważne jest, aby pamiętać, że przeprowadzono wiele prób z kannabinoidami leczniczymi na populacjach onkologicznych po konwencjonalnym leczeniu przeciwnowotworowym. Na przykład, z samym lekiem Sativex, do tej pory przeprowadzono siedem prób klinicznych w celu przeanalizowania jego wpływu na ból onkologiczny u pacjentów z rakiem. Żaden z badanych nie zgłosił negatywnych interakcji między lekami. Podobnie, nie wykryto żadnych negatywnych skutków związanych z kombinacją leków w innych testach przeprowadzonych w celu analizy działania przeciwbólowego leków kannabinoidowych w przypadkach bólu neuropatycznego spowodowanego samą chemioterapią. Wreszcie, nie mniej ważne, ważne jest, aby pamiętać, że jednym z niewielu dozwolonych medycznych zastosowań kannabinoidów jest leczenie nudności i wymiotów spowodowanych chemioterapią. Przynajmniej w zasadzie sugeruje to, że połączenie dwóch strategii terapeutycznych nie powinno powodować żadnych problemów.

Środki ostrożności

Chociaż prawdą jest, że zgromadzone do tej pory dowody przedkliniczne i kliniczne sugerują, że konopie indyjskie można bezpiecznie stosować w połączeniu z chemioterapią i radioterapią, istnieje szereg kwestii, które należy jeszcze bardziej szczegółowo zbadać. Jednym z nich jest możliwa interferencja kannabinoidów – zwłaszcza CBD – z systemem detoksykacji cytochromu p450 (CYP). Ten system jest odpowiedzialny za metabolizm wielu różnych związków (w tym wielu leków, które zwykle przyjmujemy), utlenianie ich, a tym samym przekształcanie w metabolity nietoksyczne dla organizmu. Opisano, że zarówno THC, a w szczególności CBD są zdolne do hamowania niektórych izoform CYP [7], co może wydłużyć okres półtrwania terapii przetwarzanych przez te enzymy w wyniku braku metabolizmu leków. Inne związki stosowane przez tych pacjentów, takie jak tamoksyfen, są podawane w postaci proleków, które aktywują się tylko wtedy, gdy są przetwarzane przez CYP. Zatem połączenie tych proleków z kannabinoidami może w zasadzie zmniejszyć biodostępność odpowiednich form aktywnych. Wreszcie, wiele leków stosowanych przez pacjentów z rakiem (leki przeciwnowotworowe, leki przeciwdepresyjne, ochraniacze żołądka, środki przeciwbólowe itp.) Hamują układ CYP, który jest również odpowiedzialny za detoksykację zarówno THC, jak i CBD, a zatem jednoczesne stosowanie marihuany i leki te wydłużyłyby okres półtrwania kannabinoidów. Jednak, żadna z tych potencjalnych interakcji nie wydaje się na tyle znacząca, aby odradzać łączone stosowanie konopi indyjskich i innych terapii. Po pierwsze, hamowanie CYPin vitro przez THC i CBD występuje w bardzo wysokich stężeniach, przekraczających maksima obserwowane w badaniach klinicznych. Po drugie, jak dotąd skąpe doświadczenie kliniczne sugeruje, że takimi interakcjami można łatwo zarządzać, wprowadzając niewielkie zmiany w dawkowaniu. Na przykład opisano potencjalnie negatywną interakcję między CBD a klobazamem (Onfi), benzodiazepiną, która jest stosowana jako środek pomocniczy w postaciach padaczki, które nie reagują na konwencjonalne leczenie. Połączone stosowanie tych dwóch leków było związane z wyższym poziomem klobazamu w osoczu i wzrostem jego działań niepożądanych (zgodnie z typowym schematem nadmiernej dawki). Można je łatwo zmniejszyć, obniżając dawkę tego związku [8]. Dlatego ważne jest, aby pacjenci, którzy używają konopi indyjskich do celów leczniczych, zgłosili się do lekarza, aby umożliwić im wzięcie pod uwagę tych możliwych interakcji i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki każdego otrzymywanego leczenia.

Kolejną kwestią wymagającą dalszej analizy jest możliwa interferencja między leczeniami kannabinoidowymi zawierającymi CBD i suplementy przeciwutleniające . Ten kannabinoid wytwarza odpowiedzi przeciwnowotworowe w różnych komórkowych i zwierzęcych modelach raka. Chociaż mechanizmy molekularne, dzięki którym występuje ten efekt, są bardzo zróżnicowane, jednym z tych, które wydają się mieć największą wagę, jest wytwarzanie reaktywnych form tlenu [2], dokładnie rodzaj związków, na które działają przeciwutleniacze. Można zatem rozważyć, czy suplementy przeciwutleniające mogłyby zakłócać potencjalne działanie przeciwnowotworowe CBD. Rzeczywiście, stosowanie przeciwutleniaczy podczas terapii przeciwnowotworowej jest nadal kontrowersyjne wśród onkologów. Z jednej strony, toksyczne działanie stresu oksydacyjnego na komórki nienowotworowe (generowane przez same guzy lub przez terapię) można przeciwdziałać suplementami przeciwutleniającymi. Jednak te suplementy mogą blokować szkodliwe działanie stresu oksydacyjnego na komórki nowotworowe. Na razie wydaje się, że istnieje konsensus, że wciąż nie ma wystarczających dowodów naukowych na poparcie stosowania przeciwutleniaczy u pacjentów z rakiem podczas leczenia przeciwnowotworowego 9 .

Wreszcie, kolejną kwestią wymagającą dodatkowych badań jest stosowanie marihuany podczas leczenia immunoterapią . Jest to rodzaj strategii terapeutycznej, która jest coraz częściej stosowana w dziedzinie onkologii. Jego ostatecznym celem jest pobudzenie odpowiedzi immunologicznej pacjenta, aby zniszczył komórki nowotworowe. Powszechnie wykazano, że różne elementy układu odpornościowego (limfocyty B i T, makrofagi, monocyty itp.) Posiadają funkcjonalny układ endokannabinoidowy, który wywiera działanie immunomodulujące [10] . Wyniki niektórych badań przedklinicznych i klinicznych wskazują, że kannabinoidy wywierają działanie immunosupresyjne [10], co może stanowić potencjalny problem, gdy leczenie konopiami indyjskimi jest połączone z immunoterapią. Nie ma jednak żadnych dowodów na to, że stosowanie (nawet przewlekłe) konopi wiąże się z pojawieniem się lub nasileniem chorób zakaźnych lub nowotworów, nawet u osób z obniżoną odpornością, takich jak na przykład pacjenci z HIV [10] . W każdym razie pilnie potrzebne są dalsze badania, zarówno przedkliniczne, jak i kliniczne, aby rozwiązać wszystkie te pytania i aby móc udzielać dokładnych informacji zarówno pacjentom, jak i pracownikom służby zdrowia towarzyszącym im w ich leczeniu.

Cristina Sánchez jest zatrudnionym wykładowcą biochemii i biologii molekularnej na Uniwersytecie Complutense w Madrycie. Jej badania koncentrują się na badaniu układu endokannabinoidowego w kontekście onkologicznym. Ostatecznym celem jest zrozumienie działania przeciwnowotworowego kannabinoidów w raku piersi w kategoriach molekularnych i wykorzystanie go do celów klinicznych. Cristina była sekretarzem naukowym hiszpańskiego towarzystwa badań nad kannabinoidami i nadal zasiada w zarządzie. Była jednym z członków założycieli niedawno utworzonego hiszpańskiego obserwatorium marihuany leczniczej, a obecnie jest jego sekretarką.

Bibliografia:

1. Abrams DI, Guzman M. Cannabis w leczeniu raka. Clin Pharmacol Ther. 2015; 97 (6): 575–86.
2. Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Potencial antitumoral de los cannabinoides. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017 s. 129–38.
3. Gustafsson SB, Lindgren T, Jonsson M, Jacobsson SO. Niezależne od receptora kannabinoidów cytotoksyczne działanie kannabinoidów w ludzkich komórkach raka jelita grubego: synergizm z 5-fluorouracylem. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 63 (4): 691–701.
4. Torres S, Lorente M, Rodriguez-Fornes F, Hernandez-Tiedra S, Salazar M, Garcia-Taboada E i in. Połączona przedkliniczna terapia kannabinoidami i temozolomidem przeciwko glejakowi. Mol Cancer Ther. 2011; 10 (1): 90–103.
5. Miyato H, Kitayama J, Yamashita H, Souma D, Asakage M, Yamada J, i in. Synergizm farmakologiczny między kannabinoidami i paklitakselem w liniach komórkowych raka żołądka. J Surg Res. 2009; 155 (1): 40–7.
6. Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM. Kombinacja kanabidiolu i Delta9-tetrahydrokannabinolu wzmacnia przeciwnowotworowe efekty promieniowania w ortotopowym mysim modelu glejaka. Mol Cancer Ther. 2014; 13 (12): 2955–67.
7. García de Palau M., Bouso JC. Desarrollo de programas de cannabis lecznicze. Riesgos asociados a los tratamientos con cannabis. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017. p. 219–34.
8. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Interakcja między lekami między klobazamem a kanabidiolem u dzieci z padaczką oporną na leczenie. Padaczka. 2015; 56 (8): 1246–51.
9. Yasueda A, Urushima H, Ito T. Skuteczność i interakcja suplementów antyoksydacyjnych jako terapii uzupełniającej w leczeniu raka: przegląd systematyczny. Integr Cancer Ther. 2016; 15 (1): 17–39.
10. Muñoz E. Cannabinoides y sistema inmune. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017. p. 55–64.

Tekst ukazał się w Fundacion Canna. Został przetłumaczony na język polski.