Jednoetapowa synteza podstawionych tryptamin

Jednoetapowa synteza podstawionych tryptamin

1) Mieszaninę 50g bezwodnego THF i 0,01g ZnCl₂ ogrzewano w refluxie w bezwodnej atmosferze. 65g chlorku kwasu octowego wkroplono, po czym kontynuowano reflux przez 90 minut. Następnie mieszaninę przedestylowano otrzymując chlorek kwasu 4-chlorobutanowego (4-chlorobutylacetate) (temp. wrz. 78-79°C przy 15mmHg; 90-91°C/20mmHg) z wydajnością 76%. Bez chlorku cynku lub przy jego nadmiarze wydajność spada.
Estryfikacja z metanolem w obecności katalitycznych ilości HCl lub kwasu p-toluolosulfonowego pozwala otrzymac 4-chlorobutan-1-ol (temp. wrz. 64-65°C przy 3mmHg) z wydajnością ok. 80%. Reakcja musi być przeprowadzana w temperaturze nie przekraczającej 50°C, w innym wypadku ponownie utworzy się THF.

2) Nasączano gotujący się THF gazowym HCl dopóki temperatura mieszaniny nie przekroczy 103-105°C (potrzeba ok. 5 godzin). Następnie mieszaninę destyluje się pod zmniejszonym cisnieniem (przy 15mmHg), przy czym występuje wydzielanie HCl. Otrzymuje się produkt z wydajnością 54-57%.

J. Am. Chem. Soc. 61, 2667, [1939]

J.Org.Chem. 1994,59,3738-3741

Ogólna procedura otrzymywania tryptamin:

W atmosferze azotu mieszaninę chlorowodorku fenylohydrazyny (20 mmol) i 4-(N,N-dimetylo)butanal dimethyl acetal (24 mmol) w 120ml 4% wodnego roztworu kwasu siarkowego(VI) ogrzewano w refluxie przez 2 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do temp. pokojowej i przemyto 15 ml 30% r-ru wody amoniakalnej NH_3(aq). Tryptaminę ekstraktowano octanem izopropylu lub CH₂Cl₂. Warstwę organiczną wysuszono (Na₂SO₄) i zatężono pod ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono chromatograficznie bądź rekrystalizowano otrzymując tryptaminę.

Nota: Używając 1,3-dioxolane zamiast dimetyloacetalu otrzymuje się mniejsze wydajności.

4-chlorobutanal dimetyl acetal

W 7dm³ stalowym naczyniu do uwodorniania (ang. Steel Hydrogenation) umieszczono 300ml 4-chlorobutylowego kwasu chlorek (2.68mola) w 3 litrach suchego octanu metylu. Następnie dodano porcjami 360ml 2,6-lutydyny (ang. 2,6-lutidine) (3.09 mola) i 10% katalizator Pd/C (44.1 g). Mieszaninę wstrząstano w atmosferze wodoru (40 psi) przy 23°C przez 3,5 godziny. Produkt przefiltrowano przez Solka Floc (100g) i przemyto suchym octanem metylu (0,8 dm³). 0,6 litra metanolu dodano bezpośrednio do filtratu, po czym mieszano przez 15 minut. Wkraplano 36ml stęż. kwasu siarkowego(VI) przez 30 minut przy temp. 25-30°C silnie przy tym mieszając. Roztwór mieszano następnie przez godzinę, po czym przefiltrowano. Filtrat przemyto wodnym roztworem NaHCO₃ (125g w 1,7dm³ wody), po czym przemyto 10% wodnym roztworem NaCl (0,55 dm³). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, przefiltrowano i zatężono pod ciśnieniem. Pozostałość przedestylowano otrzymując 310g (76%) czystego 4-chlorobutanal dimethyl acetal o temp. wrzenia 50°C przy 8.5mmHg. Produkt użyto bezpośrednio w następnym kroku.

4-(N,N-dimetyloamino)butanal dimethyl acetal

1605g 4-chlorobutanal dimethyl acetal (10.5 mola) rozpuszczono w 8 litrach 40% wodnego r-ru dimetyloaminy, po czym mieszano w temp. pokojowej przez 15 minut. Następnie mieszaninę ogrzewano do 62°C i mieszano przez godzinę. Po ochłodzeniu, produkt ekstraktowano 1x7,5l;1x5,5l CH₂Cl₂. Zmieszane organiczne warstwy przemyto 5% wodnym r-rem NaHCO₃ (2l) i solanką (100g w 1,5 l). Warstwę organiczną odparowano, a pozostałość przedestylowano otrzymując 1476g (87%) 4-(N,N-dimethylamino)butanal dimethyl acetal jako bezbarwna ciecz o temp. wrz. 40°C przy 1mmHg (t.w. 53,5 przy 5mmHg).

Chlorochromian (? chlorochromate) pirydyny (PCC)

25g (0.25 mola) tlenku chromu(VI) dodano do 46ml (0.28 mola) silnie mieszanego 6M HCl. Po 3 minutach roztwór ochłodzono do 0°C i dodano wkraplając przez 10 minut 19,7g (0.25 mola) pirydyny mieszając przy tym roztworem. Produkt osiadł jako pomarańczowe igły, które szybko odsączono i wysuszono nad pięciotlenkiem fosforu w próżni. Otrzymano 45g produktu z wydajnością 84%.

Chloranhydride of 4-chlorobutanoic acid

Do ciągle mieszanego roztworu 21,5g (0.25 mola) ?-butyrolaktonu i 1g bezwodnego chlorku cynku wkraplano przez 30 minut 34 g (0.29 mola) chlorku tionylu. Mieszanina się ogrzewała i wytwarzałą dwutlenek siarki. Mieszanie kontynuowano przy 60-70°C dopóki nie przestał się wydzielać SO₂ (potrzeba ok. 30 godzin), po czym produkt destylowano pod ciśnieniem pompki wodnej. Otrzymano 31,5g bezbarwnego płynu o t.w. 70-71°C przy 15mmHg. Wydajność 89%.

TETRAHEDRON, EN, 50 (40) [1994] 11665-11692

Aldehyd 4-chlorobutanowy

8g 4-chlorobutanolu dodano do mieszaniny 23g PCC w 200ml suchego DCM mieszając przy tym. Pozostawiono mieszaninę na 3 godziny w temp. pokojowej. Następnie roztwór zdekantowano znad czarnego osadu i dodano do roztworu 100ml eteru, po czym przefiltrowano przez tlenek glinu. Jasnożółty filtrat zatężono i aldehyd oddestylowano w próżni.

Nota: 110g chlorobutanolu daje 72g aldehydu (wydajność 60%).