TALK - Rozmowy [H]

[Elkaudylio]

Witam.

Po doniesieniach na temat stosunkowo niewielkiego wpływu fluoksetyny na efekty kodeiny, znacznie większego wpływu (negatywnego) paroksetyny, znakomitego zaś wpływu obu leków NaSSA oraz dokładnym przeanalizowaniu farmakodynamiki w/w leków doszedłem do następujących wniosków:

- osłabienie/zniesienie euforii kodeinowej po zastosowaniu SSRI ma swoje źródło głównie w zahamowaniu uwalniania dopaminy przez podwyższoną serotoninę; nawet sam DXM podany w zbyt wielkich dawkach hamuje podobno wyrzut dopaminy powodowany przez pochodne morfiny - jak wiadomo z eóżnych doniesień na necie;

- fluoksetyna blokuje receptor 5-HT2C jako jedyny SSRI, co tłumaczy jej stosunkowo nieduży wpływ, w porównaniu z innymi SSRI, na efekty kodeiny biorąc pod uwagę powyższe;

- leki typu NaSSA powodują uwalnianie dopaminy poprzez odwrotny agonizm receptora 5-HT2C, co tłumaczy ich pozytywny wpływ;

- morfina jako metabolit kodeiny jest przeceniana (pewnie ze względu na "markę" samą w sobie); również glukuronidy kodeiny mają działanie na OUN jak dowiedziono, dlatego nawet przy zablokowanym enzymie CYP2D6 kodeina może działać (choć, niestety, słabiej niż przy normalnie działającym, to fakt);

- morfina staje się naprawdę istotna dopiero jeśli ktoś ma bardzo aktywny enzym CYP2D6 - wtedy jej ilości stają się na tyle spore, że potęguje to efekty; jakiś facet podobno przemetabolizował kodeinę do morfiny aż w 75% - wtedy można mówić o działaniu morfiny; ;]

- spotęgowanie doznań po kilkukrotnym użyciu kodeiny jest spowodowane indukcją enzymu CYP2D6, a nie "wyrobieniem receptorów"; wówczas ilość morfiny zwiększa się; bo podobno opioidy fenantrenowe mają właściwości indukujące enzymy cytochromu CYP450, głównie właśnie CYP2D6 i niestety znany i nielubiany enzym CYP3A4);

- niby jak receptory opioidowe "mi" mogą ulec "wyrobieniu"? Mogą co najwyżej ulec "regulacji w dół" (z ang. downregulation), czyli desensytyzacji, tak jak po dłuższym stosowaniu każdego normalnego agonisty receptora! Sami pomyślcie, przecież to całe gadanie o wyrabianiu receptorów jest bez sensu, bo jeśli już miałby się "wyrabiac", to właśnie objawiłoby się to wzrostem tolerancji.

Wg mnie bardziej typową reakcją jest właśnie zwiększenie się tolerancji na kodeinę po kilkukrotnym użyciu niż przyjemniejsze odczuwanie tego opioidu.

No dobrze, to tyle ode mnie, wypowiadajcie się jeśli się z czymś nie zgadzacie (jeśli się zgadzacie to tym bardziej, hehehe ;) ). Pozdrawiam wszystkich

[sortis]

kodeina do morfiny jest metabolizowana w ok 10% rajt ? Więc reszta się rozkłada na inne tam jakieś części przez który jesteśmy również naćpani.
Czyli przyjmująć 300mg kodeiny, robi się z tego 30mg morfiny tak ? Czy jednak nie ? Bo jak nie to w takim razie żyłem całe życie w kłamstwie i obłudzie !

[Elkaudylio]

Wiesz, ilość morfiny powstającej u Ciebie z kodeiny zależy od wielu czynników, tak samo u każdego. Jeśli stosujesz leki blokujące najważniejszy tutaj enzym CYP2D6, to efekt będzie słabszy ale wciąż powinien być zauważalny w świetle badań naukowych.
Ale możesz też mieć więcej lub mniej tego enzymu w sobie, w zależności od genów, i tego się nie zmieni.

Część tych "innych części" o których wspominasz właściwie do niczego nie służy (np. norkodeina i normorfina - praktycznie bez aktywności opioidowej), ale są też i tak co mają swój wkład w efekt końcowy ;)

[jacok]

- morfina jako metabolit kodeiny jest przeceniana (pewnie ze względu na "markę" samą w sobie); również glukuronidy kodeiny mają działanie na OUN jak dowiedziono, dlatego nawet przy zablokowanym enzymie CYP2D6 kodeina może działać (choć, niestety, słabiej niż przy normalnie działającym, to fakt);

zgadzam się, pisałem o tym w kodeinowym HOWTO.

generalnie Elkaudylio dobrze pisze. Ale co innego "prawda naukowa" (tak naprawdę ciężko mi się dokładnie wypowiadać na temat farmakokinetyki kodeiny, gdyż chyba nikt nie robił poważnych badań nad jej potencjałem narkotycznym i tym, co go i w jakim stopniu powoduje), a co innego utarte ćpuńskie przekonania. Jakby nie było, fakty są takie, że:

- z reguły kodeina nie działa właściwie za pierwszym razem

Z tym mam nadzieję nikt nie będzie się kłócił. Wiele osób ma problem, żeby się po raz pierwszy naćpać kodą. Nazywamy to potocznie "wyrabianiem receptorów", ale nikt nigdy nie próbował tak naprawdę naukowo wyjaśnić tego mechanizmu.

Jeżeli kogoś razi ta nazwa, uważa ją za nieodpowiednią, niech zaproponuje coś lepszego. Mi wydaje się ona tak samo trafiona, jak "napierdalanie w kanał", "przyjebanie po batach" i inne ćpuńskie slangowe określenia dla rzeczy, które nauka nazwałaby inaczej. "Wyrabianie receptorów" jest kolejnym uproszczeniem i skrótem dla bardziej skomplikowanego mechanizmu.

//ps

nie zgadzam się z nazwaniem tego indukcją Cyp4 - po pierwsze, jak było pisane, nie tylko enzymy cytochromu P450 odpowiadają za efekty narkotyczne, po drugie - taka indukcja musiałaby być trwała. W końcu jak już kodeina zadziała, to będzie niestety działała chyba zawsze (pomijając tolerancję, śmierć czy utratę wątroby pacjenta).

[Wolny Od Nałogów]

Kodeina metabolizowana jest do morfiny w 5-10% czyli daje nam to dla 300mg kodeiny 15-30mg morfiny. 1% matabolizuje się do hydromorfonu , 10% do norkodeiny(nieaktywna) a reszta jest jest spżęgana z kwasem glukuronowym. Przy braniu SSRI enzym CYP2D6 jest inhibowany. Więc kodeina działa słabiej. DXM pobudza wytwarzanie tego enzymu więc więcej kodeiny jest przetwarzane do morfiny. Sam miksowałem w różnych dawkach DXM i zawsze było czuć bardziej euforyczne działanie kodeiny. Nie wiem jak z wyrabianiem receptorów jak byłem młody miałem kilka operecji prawdopodobnie dostałem opioidy. I nie czułem się po nich naćpany tylko lekko przymulony i nie odczuwałem bólu . Wyrobiłem receptory po zjedzeniu 5 paczek neoazariny po 1 dziennie dopiero po 6 czułem euforie po tych pięciu tylko uspokojenie.
W moim "ćpuńskim towarzystwie" wszyscy zaczynali od 1 paki tchio i nic nie czuli.

[jacok]

to jest inna sprawa, że większość osób zaczyna od jednej paczki, co imho jest zbyt małą ilością, aby to poczuć.

Co do tego, ile kody jest "zamieniane" w co, to raczej wszyscy, którzy chcą poważnie dyskutować o temacie "wyrabiania receptorów" to wiedzą. Nie ma sensu się tu więc rozpisywać, co wzmacnia a co osłabia kodeinę itp. Tak samo dla samego tematu jest chyba obojętne, czy za większość kodeinowej fazy odpowiada morfina czy glukuroniony (6 i 3) kodeiny.

Co do wyrabiania receptorów - spotkałem się z opinią, że z początku receptory nie "rozpoznają" opioidów jako czegoś, co może się do nich podłączyć, dopiero z czasem akceptują te zamienniki endorfin. podkreślam - NIE WIEM jak działają receptory, jak rozpoznają (i czy w ogóle) cząsteczki, które mogą się do nich przykleić, i czy mogą się "uczyć" nowych substancji. Chcę tylko zwrócić uwagę na fakt, że choćby marihuana czy szałwia wieszcza również nie działają zbyt dobrze za pierwszym razem. Więc tam chyba również występuje coś w rodzaju "wyrabiania receptorów", szczególnie, że salvianorin choćby działa na receptory opioidowe (kappa?). THC rzecz jasna na kanabinoidowe.

Jakby ktoś podał mi jakieś wiarygodne źródło na temat działania receptorów, byłbym wdzięczny. Chętnie sobie coś na ten temat poczytam. Może być po angielsku.

[Wolny Od Nałogów]

Z tego co mi wiadomo to substancja albo zwiększa albo zmniejsza albo doprowadza do normalnego działania receptora. Nie wiem wszystkiego i moge się mylić http://www.tocris.com/pdfs/oprev.pdf http://en.wikipedia.org/wiki/Opioid_receptor
Mam koleżanke, która jest naćpana po 150mg kody ale to chyba autosugestja :-)Tak sub zawarta w szałwi działa na receptory kappa tak jak pentazocyna

[Elkaudylio]

No jeśli chodzi zwłaszcza o salwinorynę z szałwii (gdy była legalna w Polsce to zdarzyło mi się spróbować jak działa, niestety nigdy w moim przypadku nie działała jakoś wyraźnie, a po jakimś czasie w ogóle nijak nie zadziałała), to rzeczywiście trudno tutaj uwierzyć w potencjał ewentualnej indukcji jakichkolwiek enzymów, zważywszy na mikrogramowe ilości tej substancji które są potrzebne do wywołania efektów... I tutaj mechanizm jest dość niejasny - a określenie "wyrabianie receptorów kappa" ma większe podstawy.

Ja też nie jestem jakimś ekspertem od receptorów; wątpię jednak, żeby były one w stanie się "uczyć" nowych substancji... Chyba że np. określone substancje, w tym przypadku kodeina i ew. jej aktywne metabolity, powodują jakieś strukturalne zmiany receptorów mi, o charakterze stosunkowo trwałym. Ale to tylko moje przypuszczenia...

Wiadomą jest natomiast rzeczą, że agoniści zwykle desensytyzują receptory; są też znane przypadki że także odwrotni agoniści robią to samo (np. mianseryna i mirtazapina podobno desensytyzują receptory serotoniny 5-HT2A i dlatego właśnie nawet po odstawieniu tych leków jeszcze przez jakiś czas odpowiedź na serotoninergiki jest o wiele słabsza - gdyby to byli antagoniści, to działoby się na odwrót)...

[gazyfikacja plazmy]

Pisałem o tym nie raz, wywoływanie przyjemnosci przez opio jest spowodowane pośrednim zwiększaniem poziomu dopaminy, zjawisko to nosi nazwe wzmocnienia pozytywnego. Na poczatku to wzmocnienie pozytywne jest slabe, po kilkukrotnym przyjeciu opioidu zachodza w mózgu pewne zmiany skutkujące silniejszym wzmocnieniem pozytywnym. Receptory sie nie ucza, nie zmieniaja swojej struktury, nie ulegają wyrobieniu. Teoria o indukcji cyp2d6 nie trzyma sie kupy, bo dlaczego po kilkukrotnym przyjeciu kody mialoby powstawac wiecej enzymu? Na skutek zmian genetycznych, tzn powielenia odcinka DNA kodującego nasz ulubiony izoenzym? No wlasnie, troche bez sensu.

[himself]

Odskakujac na chwile od tematu opioidow - jedna z tez dotyczacych "50 trip limit" w przypadku DXM i MDxx (i zapewne "paru" innych) zaklada, iz ow "limit" wywolany jest poprzez swoista indukcje enzymow metabolizujacych owe substancje do postaci nieaktywnych (lub raczej "aktywnych mniej przyjemnie").
Powyzszy schemat moglby miec swoje zastosowanie w probie wytlumaczenia farmakokinetyki kodeiny, w tym przypadku jednak indukcja enzymow mialaby dzialanie zupelnie odwrotne - czyli wrecz pozadane.

Do owych refleksji sklonil mnie fakt, iz na mnie oraz na wszystkich trzech znajomych kodeiniarzy, dwie paczki thiocodinu zadzialy bardzo dobrze juz za pierwszym razem (dziwny zbieg okolicznosci?). Dodam, ze wszyscy sa/byli zagorzalymi fanami MDxx oraz w mniejszym stopniu DXM (oba metabolizowane glownie przez CYP2d6), ktore niestety, nie dzialaja juz tak bosko jak za "pierwszymi" razami :-/