TALK - Rozmowy [H]

[BlueV]

Witam!
Jak wiadomo ketokonazol zarówno jak flukonazol (chyba nie pomylilem - jak tak - sorry ) jest jednym z najsilniejszych dostępnych środków hamującym cytochrom p3a4. : > W związku z tym zamierzam go zarzucić przed midazolamem (przeciwdrgawkowo) do tramadolu. Receptory opioidowe: wyrobione /tolerancja: brak szczególnej. (mówi się - raz - na jakiś czas :wall: )
I tu pytanko dla bardziej obeznanych ode mnie (nie mogę tego znaleźć). W jak szybkim stopniu następuje inhibicja cyp3a4 poprzez ketokonazol/flukonazol. (Oczywiscie nie biorac pod uwagę indywidualnych predyspozycji organizmu - mówię tu na oko. Czy może polecacie zjechać do 100mg?) Muszę przyznać, że po 10mg zolpidemu, który działa na mnie hmm.. Raczej już nie działa, poprzedzone kilka h wcześniej 200mg ketokonazolu, poczułem mocny wjazd już po 10mg ! Oczywiście to nie nowość, jednak zastanawia mnie w jakim czasie rozwija się potencjał leku..

[idontknow]

Nie znam osobiście tego związku, ale zdaje się być podobny do klarytromycyny (pod względem celu działania i inhibicji), którą brałem i zapytam, bo również na wikipedii piszą o interakcji z midazolamem, nie wiem na ile silnej:

Nie wolno przyjmować łącznie z lekami takimi jak cisapryd, astemizol, terfenadyna, midazolam, triazolam, gdyż może to prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu serca, z możliwością zgonu włącznie

Ketokonazol [wiki].

Jesteś pewny tego miksu?

[christofanow]

Macie jakieś pomysły jakie schorzenie symulować aby otrzymać jakieś silniejsze leki p-bólwe niż ketanol (mam na myśli chociaż Zaldiar)?

[mesmerize]

Po co stosować toksyczny ketokonazol jako inhibitor cyp3a4 jak każdy ma dostęp do grejfrutów, którego związki chemiczne też mocno blokują ten enzym. Ketokonazol wedlug googla jest dosyc toksyczny, uszkadza wątrobe, powoli go wycofują, zastępując mniej szkodliwymi lekami, LD50 dla szczurów to 86mg, czyli dawka lecznicza dla czlowieka może być tylko 10-40 raza (!) mniejsza od dawki śmiertelnej. Czyli syf, ja bym tego unikał, chyba, że używasz tego zgodnie z przeznaczeniem, do lezcenia gdzybic.

Sok z grejfruta też poprawia profil działąnia samego tramadolu, zwieksza się poziom przyjemniejszego o-demetylotramadolu, właśnie przez blokowanie jednego szłaku metabolicznego(cyp3a4), jednak jest to bardziej skomplikowane, bo uczestnica tu tez inne enzymy, cyp2d6 głównie i jakic cyp2B6 i mozliwe, ze inne. W każdym razie regularne jedzenie grejfrutów(lub picie soku) poprawia i troche wydłuża u mnie faze.
Grejfruty trzeba zjesc min. 2 godziny przed najlepiej, tez w trakcje fazy mozna pic jeszcze sok, jeszcze bardziej nasyci sie ten enzym.

Tutaj dowód na to, że sok z grejfruta zwieksza stężenie midazolamu o 56%, wydłuża ładowanie, a także czas działania
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7628179
Możliwe jest, że im więcej bedziemy jedli tych grejfrutów tym bardziej wzmocni sie ta inhibicja, ale to pewnie tylko do pewnego stopnia. Jak ktos lubi grejfruty to czemu nie?

Ketokonazol pewnie działa mocniej, ale tez jest szkodliwy, popatrz chociaz na to co napisal wyzej idontknow.

christofanow> wszelkiego rodzaje bole kręgłosłupa, ale lekarz bedzie chcial zrobic przeswietlenie

[angor animi]

Po co stosować toksyczny ketokonazol jako inhibitor cyp3a4 jak każdy ma dostęp do grejfrutów, którego związki chemiczne też mocno blokują ten enzym.

A kodeinę grejp osłabia zamiast wzmacniać. I CO TERAS? Fakt bycia inhibitorem nie oznacza, że to jest jedyne działanie.

[mesmerize]

Po co stosować toksyczny ketokonazol jako inhibitor cyp3a4 jak każdy ma dostęp do grejfrutów, którego związki chemiczne też mocno blokują ten enzym.

A kodeinę grejp osłabia zamiast wzmacniać. I CO TERAS? Fakt bycia inhibitorem nie oznacza, że to jest jedyne działanie.

Cały wątek jest o tym i różnie ludzie piszą, dużo pisze, że właśnie wzmacnia.

Na podstawie wiedzy że zwiążki w grejfrucie zapychają CYP3A4 , można przypuszczać że nie jest obojętny dla innych enzymów, jak Cyp2d6 metabolizujący kodeine do morfiny. Tutaj ma też znaczenie ilość wypitego soku. Mało substancji jest selektywnymi inhibitorami, a pzrecież tych potencjalnie aktywnych substancji jest w grejfrucie setki i dopiero teraz zaczynaja je badać.

Druga sprawa to polimorfizm cyp2d6, nie każdy ma tyle samo tego enzymu. Dla IM(intermediate matoboliser) jakiś słaby substrat cyp2d6 występujący w grejfrucie może całkowicie zapchać ten enzym i nie powstanie wogóle morfiny. Inaczej sprawa może wyglądać dla UM(Ultrarapid metaboliser) którego organizm obfituje w cyp2d6 i nie zablokują go te słabe inhibitory cyp2d6 co są w grejfrucie, ALE przyslużą się inhibitory CYP3A4, blokując jeden szlak metabolizcny, drugi ma więcej do przetworzenia, w konsekwencji czego z kodeiny powstaje wiecej morfiny. I wiele innych scenariuszy.

[Oltun]

a na jakie substancje cyp3a4 rozklada tramadol?

[mesmerize]

cyp2d6 zajmuje się o-demetylacją(stad o-demetylotramadol) a cyp3a4 n-demetylacja czyli powstanie pewnie n-demetylotramadol, oczywiscie to nie jednyne drogi metabolizmu, bo nasza watrobka probóje tez innymi reakcjami chemicznymi pozbyc się obcych substancji(pierdyriald różnych enzymów CYP). Jednak gdy zablokujemy chociaż jeden szlak metaboliczny(cyp3a4) to więcej tramadolu przejdzie przez cyp2d6 tworząc o-demetylotramado (teoretycznie, ale jak wspomniałem istnieje jeszcze kwestia polimorfizmu cyp2d6 i inhibicji tego enzymu przez skladniki soku grejfrutowego) który jedyny wykazuje aktywność z wszystkich metabolitow tramadolu. Dodatkowo ten o-demetylotramadol znowu może zostać n-demetylowany przez cyp3a4 do jakiegos nic nie wartego chujstwa, stad inhibicja cyp3a4 wydłuża miłe działanie. //edit Trzeba tu wspomnieć, że nie tylko cyp3a4 zajmuje się n-demetylacją :) inne enzymy CYP moga tez, ale w mniejszym stopniu //

Tak samo kodeina jest o-demetylowana przez cyp2d6 do morfiny i n-demetylowana przez cyp3a4 do nieaktywnej norkodeiny.

Taka ciekawostka gdzies czytałem szacunki, że cyp2d6 bierze udział w metabolizmie 20-30% wszystkich leków, a cyp3a4 w połowie przypadków, pokazuje to jak bardzo ten system ma wpływ na działanie większości leków. Podejrzewam, że za 5-10 lat testy umożliwiające zbadanie jaki poziom mamy tych enzymów staną się powszechne, coraz więcej publikacji naukowych powstaje na te tematy. Sporo efektow ubocznych, przedawkowan bedzie mozna wyeliminowac z taka wiedza.

[Oltun]

Trzeba tu wspomnieć, że nie tylko cyp3a4 zajmuje się n-demetylacją :) inne enzymy CYP moga tez, ale w mniejszym stopniu

jeszcze 2b6

o-demetylotramadol który jedyny wykazuje aktywność z wszystkich metabolitow tramadolu

reszta metabolitow powstalych dzieki 2b6 i 3a4 (M2, M3, M4, M5) rowniez wykazuje niemala aktywnosc
o-dsm posiada tylko 1/30 sily morfiny... niby tworzy sie go max. 3x wiecej niz morfiny z kody ale to dalej nie spelnia rownosci w obliczeniu dlaczego tramal ma w przyblizeniu sile tej ostatniej

[BlueV]

Idontknow - tak, jestem pewien tego mixu ; ). Dawką może być już 100mg do pełnej inhibicji - 2h w moim przypadku (nie na pusty żołądek) Choć nie namawiam oczywiście, zabawa ze zdrowiem to nie zabawa ; >
Zdecydowanie działanie midazolamu (myślę, że nawet przy dawce doustnej) będzie zwiększone dajmy na to przy 15mg doustnie, tak samo jak donosowo bez blokowania enzymu. Uważam, że jedynym racjonalnym powodem dla takiego mixu jest np. resztka tabletek. Mi się midazolam wczoraj kończył (tak, tak - to już 5ty albo 6-ty ciąg - żebym pamiętał .. -.-)

A kodeinę grejp osłabia zamiast wzmacniać. I CO TERAS? Fakt bycia inhibitorem nie oznacza, że to jest jedyne działanie.

Dokładnie. W metabolizmie uczestniczy też cyp450, na który nikt zbytnio nie patrzy.
Ogólnie wiele osób przeczytalo, że istnieje coś takiego jak cytochrom p3a4 i on jest be. Większość nawet nie zdaje sobie sprawe co i z czym to się je. :finger:
Najlepiej poblokujmy sobie w piździec wszystkie enzymy. Pa chuj.. (to żart oczywiście).

Co do toksyczności flukonazolu, ketokonazolu i innych analogów, podobnych leków: Fakt, nie nadaje się do dłuższego stosowania, tym bardziej do ćpania, a już w ogóle do mixów. Jeszcze żyje ^^