Jednym ze związków, w którym pokładane są wielkie nadzieje w leczeniu depresji jest ketamina. Działa ona poprzez blokowanie glutaminergicznych receptorów NMDA. W podobny sposób działa podtlenek azotu (N2O). Celem poniższego badania było sprawdzenie, czy użycie N2O wpłynie na polepszenie efektów terapii antydepresantami. W tym celu przeprowadzono randomizowany i kontrolowany pilotaż z podwójnie ślepą próbą.
Układ glutaminergiczny
Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym, a układ glutaminergiczny ma zasadnicze znaczenie dla plastyczności neuronów i synaptogenezy. Antagoniści receptorów NMDA odwracają zahamowanie behawioralne wywołane w zwierzęcych modelach depresji. Doprowadziło to do powstania hipotezy, że szlaki regulowane przez receptory NMDA (NMDAR) mogą być zaangażowane w patofizjologię tej choroby. Wykazano, że dożylny wlew 0,5 mg/kg ketaminy (środka znieczulającego będącego antagonistą NMDAR) ma szybkie działanie przeciwdepresyjne.
N2O – mechanizm działania
Podobnie jak ketamina, podtlenek azotu jest środkiem znieczulającym, który działa jako antagonista NMDAR – może to wskazywać na jego potencjalne działanie przeciwdepresyjne. Oprócz receptorów NMDA działa on także poprzez układ opioidowy: stymuluje uwalnianie endogennych peptydów opioidowych, oraz jest częściowym agonistą receptorów opioidowych mu, delta i kappa. N2O przypuszczalnie aktywuje też receptor GABA-A i może hamować presynaptyczny receptor 5-HT1A – te mechanizmy mogłyby wyjaśnić jego efekt anksjolityczny (przeciwlękowy).
Możliwe zagrożenia
N2O jest bezpieczny i wolny od poważnych działań niepożądanych, gdy jest stosowany w zalecanych stężeniach terapeutycznych. Główne zagrożenie z jego stosowaniem dotyczy inaktywacji przez niego witaminy B12. Niedobór tej witaminy może skutkować niedokrwistością megaloblastyczną, leukopenią, mielopatią, upośledzeniem pamięci i zmianami zachowania.
Metodologia
W poniższym badaniu (randomizowany i kontrolowany pilotaż z podwójnie ślepą próbą) brały udział 23 osoby w wieku 18-65 lat. Zdiagnozowano u nich depresję wg DSM-5 i zażywały różne leki antydepresyjne (dawka leku była stała od co najmniej 4 tygodni). Osoby te otrzymały wynik większy niż 17 punktów w skali HAM-D17 (17-item-Hamilton Depression Rating Scale – skala mierząca nasilenie objawów depresji). Wykluczono osoby z rozpoznanym zaburzeniem dwubiegunowym, psychotycznym lub związanym z używaniem substancji psychoaktywnych, z epizodami hipomanii/manii, ze znaczącymi myślami samobójczymi, w ciąży lub karmiące piersią z przeciwwskazaniami do stosowania N2O.
Badanie
Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania N2O lub placebo. Podtlenek azotu podawano w stężeniu 50%, rozcieńczony w 50% tlenem, natomiast placebo stanowił w 100% tlen. Sesje trwały 60 minut i było ich 8 (dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie).
Efekty uboczne
Efekty uboczne w obu grupach (placebo oraz N2O) obejmowały senność, nudności i bóle głowy oraz trudności z utrzymaniem maski używanej do podania substancji. W przypadku N2O występowały parestezje, dezorientacja, spowolnienie psychoruchowe, dyskomfort emocjonalny, nadwrażliwość słuchowa, niepokój, śmiech. W grupie stosującej podtlenek azotu u 4 osób konieczne było czasowe przerwanie inhalacji w 12 różnych sesjach z powodów takich jak nudności, wymioty i dyskomfort emocjonalny.
Wyniki
Zmiany mierzono, porównując stan początkowy ze stanem po 4 tygodniach przy pomocy różnych kwestionariuszy (HAM-D17, BDI-II, C-SSRS, YMRS).
HAM-D17
Pod koniec ósmej sesji 75% uczestników w grupie N2O odnotowało remisję w porównaniu z 11,1% w grupie placebo. Odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 91,7% w grupie N2O i 44,4% w grupie placebo.
BDI-II
Pod koniec badania 66,7% badanych w grupie N2O osiągnęło kryteria remisji w porównaniu z 33,3% w grupie placebo. Odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 66,7% w grupie N2O vs. 55,6% w grupie placebo,
C-SSRS i YMRS
Test mierzący nasilenie myśli samobójczych oraz test mierzący nasilenie manii nie wykazały istotnych różnic pomiędzy grupami.
Podsumowanie
Dane sugerują, że 50% N2O ma silniejsze działanie przeciwdepresyjne jako leczenie wspomagające niż same leki przeciwdepresyjne u pacjentów, u których nadal występują objawy depresyjne. Potrzebne są dalsze badania z większymi próbami oraz wyraźnym rozróżnieniem między pacjentami opornymi i nieopornymi na leczenie. Dzięki temu będzie można ustalić, czy podtlenek azotu jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym samodzielnie lub jako terapia dodatkowa.
