No to jedziemy z bardzo ciekawymi badaniami nt alf i efylonu.
Bardzo mocno gryzie naukowców potencjał tych substancji : )
Zwłaszcza bardzo ciekawie piszą o a-ppvp - tzn (nie wiem jak to odmienić )

α-piperydynowalerofenon

https://www.sciencedirect.com/science/a ... via%3Dihub

Neuropharmacology
Volume 186, 15 marca 2021 , 108475
Rola podstawień na końcach aminowych w profilach farmakologicznych, nagradzających i psychostymulujących nowych syntetycznych katynonów
Linki do autorów otwórz panel nakładekL. Duart-CastellsaR. López-Arnau a
https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108475
Uzyskaj prawa i treści
Creative Commons licencjiotwarty dostęp
Przegląd najważniejszych wydarzeń
•
Zapewniamy profil farmakologiczny nowych syntetycznych katynonów.

•
Badania in silico wykazują różne tryby wiązania w zależności od podstawnika.

•
Wszystkie testowane związki działają jako silne inhibitory DAT, z bardzo niskim powinowactwem do SERT.

•
cLogP ich podstawnika aminowego koreluje ze stosunkiem hDAT/hSERT.

•
Wszystkie związki wywoływały działanie psychostymulujące i nagradzające in vivo .


Abstrakcyjny
Pojawienie się nowych syntetycznych katynonów w dalszym ciągu jest przedmiotem troski o zdrowie publiczne. W rzeczywistości są one szybko zastępowane przez nowe, strukturalnie powiązane alternatywy. Głównym celem niniejszego badania było scharakteryzowanie profilu farmakologicznego, psychostymulujących i nagradzających właściwości nowych katynonów (pentedron, N-etylopentedron, α-PVP, N,N-dietylopentedron i α-PpVP), które różnią się jedynie w ich podstawieniu na końcu aminowym.

Szczurze synaptosomy użyto [ 3 H] Doświadczenia dotyczące wychwytu dopaminy. Transfekowane komórki HEK293 (hDAT, hSERT, hOCT Ludzkie dopaminy, serotoniny i transporter kationu organicznego), były również używane do [ 3 H] wychwytu monoamin i transporterem testach wiązania. Dokowanie molekularne zastosowano do zbadania wpływu podstawień aminowych na aktywność biologiczną. Zastosowano hiperlokomocję i paradygmat warunkowej preferencji miejsca w celu zbadania efektów psychostymulujących i nagradzających u myszy.

Wszystkie testowane związki są silnymi inhibitorami DAT o bardzo niskim powinowactwie do SERT, hOCT-2 i -3, a ich siła hamowania DAT wzrasta, gdy podstawnik aminowy ulega ekspansji z metylu do etylo-, pirolidyny- lub piperydyny. -pierścień. Jeśli chodzi o wyniki in vivo , wszystkie związki indukowały wzrost aktywności lokomotorycznej i posiadają właściwości nagradzające. Wyniki wykazały również istotną korelację między przewidywanymi powinowactwami wiązania przez dokowanie molekularne a stałymi powinowactwa ( Ki ) dla hDAT oraz cLogP ich podstawnika aminowego z ich stosunkami hDAT/hSERT.

Nasze badanie pokazuje rolę podstawnika aminowego w profilu farmakologicznym nowych syntetycznych katynonów, a także ich siłę hamowania wychwytu DA i zdolności do wywoływania efektów psychostymulujących i nagradzających u myszy.

I druga publikacja

https://www.frontiersin.org/articles/10 ... 29/full#T1

W ciągu ostatnich dziesięcioleci na światowym rynku nielegalnych narkotyków pojawiło się kilka nowych syntetycznych katynonów, które naśladują działanie klasycznych psychostymulantów, takich jak kokaina czy MDMA. W rzeczywistości rynek nielegalnych narkotyków nieustannie ewoluuje poprzez ciągłe wprowadzanie drobnych modyfikacji do wspólnej struktury chemicznej syntetycznych katynonów. Dlatego celem tego badania było zbadanie in vitro i in vivozależność struktura-aktywność (SAR) sześciu nowych syntetycznych katynonów, obecnie popularnych jako narkotyki rekreacyjne, pentedron, pentylon, N-etylopentedron (NEPD), N-etylopentylon (NEP), 4-metylopentedron (4-MPD) , oraz 4-metyloetyloaminopentedron (4-MeAP), które strukturalnie różnią się brakiem lub obecnością różnych podstawników aromatycznych i ich grupy na końcu aminowym. Ludzkie embrionalne komórki nerki (HEK293) wyrażające ludzkie izoformy SERT i DAT zastosowano do testów hamowania i uwalniania wychwytu. Co więcej, szwajcarskie myszy CD-1 zostały wykorzystane do zbadania efektu psychostymulującego, nagradzania właściwości (3, 10 i 30 mg/kg, ip) oraz indukcji genów natychmiastowego wczesnej fazy (IEG), takich jak Arc i c-fos. w prążkowiu grzbietowym (DS) i prążkowiu brzusznym (VS) orazbdnf w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) badanych związków. Nasze wyniki wykazały, że wszystkie testowane syntetyczne katynony są silnymi inhibitorami wychwytu dopaminy (DA), zwłaszcza analogi N-etylowe, podczas gdy badane katynony z podstawionym pierścieniem wykazały wyższą siłę działania jako inhibitory SERT niż ich analogi niepodstawione pierścieniem. Ponadto, w przeciwieństwie do NEP, pozostałe badane związki wykazywały wyraźne właściwości „hybrydowe”, działając jako blokery DAT, ale jako substraty SERT. W odniesieniu do lokomocji, NEP i NEPD były bardziej skuteczne (10 mg/kg) niż ich analogi N-metylowe, co koreluje z ich wyższą siłą hamowania DAT i nadekspresją poziomów Arc w DS i VS. Ponadto wszystkie testowane związki wywoływały wzrost c-fosekspresję w DS, z wyjątkiem 4-MPD, najmniej skutecznego związku w indukowaniu hiperlokomocji. Co więcej, NEP indukował regulację w górę bdnf w mPFC, co koreluje z jego właściwościami 5-HTergicznymi. Wreszcie, niniejsze badanie wykazało po raz pierwszy, że NEP, 4-MPD i 4-MeAP wywołują nagrodę u myszy. Podsumowując, badanie to dostarcza cennych informacji na temat mechanizmu działania oraz właściwości psychostymulujących i nagradzających, a także zmian w ekspresji IEG związanych z uzależnieniem wywołanym przez nowe syntetyczne katynony drugiej generacji

Co to jest ieg?

Czy powstały jakiekolwiek badania nt. tego by pirolidyny mogłyby mieć jakiś związek ze zwiększaniem produkcji testosteronu lub podobnych hormonów?
Bo gryzie mnie jedna sytuacja. Niby może być to skutek odstawienia opio, bo z tego co wiem to zmniejszają one poziom testosteronu i mogą to być u mnie skutki zmiany grupy substancji. Otóż odkąd nie biorą opio od jakiś 3 miesięcy to delikatnie zacząłem "zarastać". Nie tylko na mordzie. A gdy miałem swój ostatni ciąg na alfach to po tygodniu sam siebie nie poznałem. Wyglądałem jak rusek z zakaukazia. I stąd pomysł, że może alfy mogą jakoś stymulować hormonalnie.

https://www.nature.com/articles/npp201798

Potajemni chemicy syntetyzują nowe leki stymulujące, wykorzystując szablony strukturalne, o których wiadomo, że celują w transportery monoamin dopaminy, norepinefryny i serotoniny (odpowiednio DAT, NET i SERT). 4-metyloamfetamina (4-MA) jest nowym narkotykiem, który wchodzi w interakcje z transporterami, ale dostępne są ograniczone dane dotyczące struktury i aktywności jej analogów. Tutaj zastosowaliśmy testy wychwytu i uwalniania w synaptosomach mózgu szczura, pomiary prądu zacisku napięcia w komórkach eksprymujących transportery oraz testy przepływu wapnia w komórkach eksprymujących transportery i kanały wapniowe w celu zbadania skutków zwiększania N-długość łańcucha alkilowego 4-MA w oddziaływaniach w DAT, NET i SERT. Ponadto przeprowadziliśmy autostymulację wewnątrzczaszkową u szczurów, aby zrozumieć, w jaki sposób modyfikacje chemiczne wpływają na podatność na nadużycia. Wszystkie analogi 4-MA hamowały wychwyt w DAT, NET i SERT, ale wydłużenie podstawnika aminowego z metylu do etylu, propylu i butylu powodowało stopniowy spadek siły działania. N- metylo 4-MA był skutecznym wyzwalaczem typu substratu w DAT, który wywoływał wewnętrzny prąd depolaryzujący i napływ wapnia, podczas gdy inne analogi nie wykazywały tych efektów. N-metyl i N- etylo 4-MA były substratami w NET, podczas gdy N- propyl i N -butyl 4-MA nie były. Wszystkie analogi działały jako substraty SERT, chociaż N-butyl 4-MA miał bardzo słabe efekty. Samostymulacja wewnątrzczaszkowa u szczurów wykazała, że ​​wydłużenie łańcucha N- alkilowego zmniejszało efekty związane z nadużywaniem in vivo, które wydawały się równoległe do zmniejszania aktywności DAT. Ogólnie rzecz biorąc, zbieżne linie dowodowe pokazują, że wydłużenie podstawnika N- alkilowego 4-MA zmniejsza siłę hamowania transporterów, eliminuje aktywność substratu w DAT i NET oraz zmniejsza podatność związków na nadużywanie.

[ external image ]

Bardzo ciekawe ! Jeśli ta zależność się utrzyma przy ketonach to propylowe i butylowe analogi można traktować albo jako ciekawostki albo jako niewypały.

https://www.mdpi.com/1422-0067/22/15/8277/htm

Bardzo fajnie rozbita aktywność prawie wszystkich pirolidyn na rynku + hexen

Profil farmakologiczny katynonów pirowaleronu drugiej generacji i pokrewnej pochodnej katynonu
za pomocą Karolina E. Kołaczyńska 1,†,Jan Thomann 1,†,Marius C. Hoener 2 orazMatthias E. Liechti 1,*ORCYD
1
Wydział Badań Psychofarmakologicznych, Wydział Biomedycyny, Szpital Uniwersytecki w Bazylei i Uniwersytet w Bazylei, 4031 Bazylea, Szwajcaria
2
Neuroscience Research, pRED, Roche Innovation Center Basel, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 4070 Basel, Szwajcaria
*
Autor, do którego korespondencja powinna zostać zaadresowana.
?
Równy wkład.
Redaktorzy naukowi: Francesco P. Busardó i Simona Pichini
wewn. J. Mol. Nauka. 2021 , 22 (15), 8277; https://doi.org/10.3390/ijms22158277
Otrzymano: 24 czerwca 2021 / Poprawiono: 29 lipca 2021 r. / Przyjęto: 29 lipca 2021 / Opublikowano: 31 lipca 2021
(Ten artykuł należy do Special Issue Molecular Insights of New Psychoactive Substances (NPS) )

Fluorowopochodne APVP

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35216339/

Halogenopochodne apvp
https://www.mdpi.com/1422-0067/23/4/222 ... s-23-02226
Co najciekawsze bardziej obiecujące wydają się być 3 podstawione od 4

Zależność struktura-aktywność analogów N -etylo-hexedronu: rola długości łańcucha bocznego węgla α w mechanizmie działania, cytotoksyczności i efektach behawioralnych u myszy

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.2c00772#