TALK - Rozmowy [H]

[Krzysztofscorpion]

neboglamine.gif

N-(4,4-dimetylocykloheksylo)-L-α-glutamina
https://en.wikipedia.org/wiki/Neboglamine

Neboglamina jest eksperymentalnym związkiem farmaceutycznym, który działa jako pozytywny allosteryczny modulator miejsca glicyny na N-metylo-DReceptor -asparaginianu (NMDA), kluczowy składnik neurotransmisji glutaminergicznej w mózgu. Lek został pierwotnie opracowany przez firmę Rottapharm (później przejęty przez Meda pod nazwą Madaus Rottapharm), znany jest również pod identyfikatorami CR-2249 i XY-2401 i podawany jest doustnie w postaci chlorowodorku.

Zaloguj się

Sprawdzone przez Groka 5 miesięcy temu
Neboglamina



Neboglamina jest eksperymentalnym związkiem farmaceutycznym, który działa jako pozytywny allosteryczny modulator miejsca glicyny na N-metylo-DReceptor -asparaginianu (NMDA), kluczowy składnik neurotransmisji glutaminergicznej w mózgu.[1] Lek został pierwotnie opracowany przez firmę Rottapharm (później przejęty przez Meda pod nazwą Madaus Rottapharm), znany jest również pod identyfikatorami CR-2249 i XY-2401 i podawany jest doustnie w postaci chlorowodorku.
Badania przedkliniczne wykazały potencjalne działanie przeciwpsychotyczne neboglaminy, przypisywane jej modulacji aktywności receptora NMDA, która jest powiązana z patofizjologią schizofrenii spowodowanej niedoczynnością glutaminergiczną.W modelach zwierzęcych wykazano jego skuteczność w łagodzeniu objawów analogicznych do pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii, takich jak nadpobudliwość i deficyty społeczne, bez konieczności samodzielnego wykazywania znaczącej aktywności przeciwlękowej. Ponadto badania mają na celu zbadanie jego zastosowania w leczeniu uzależnienia od kokainy i innych uzależnień od substancji psychoaktywnych, gdzie może łagodzić objawy odstawienia i głód poprzez zwiększenie neuroplastyczności zależnej od NMDA.
Od 2015 r. neboglamina znajdowała się w fazie II badań klinicznych dotyczących schizofrenii i uzależnienia od kokainy, bez zatwierdzonych zastosowań klinicznych, a badania skupiały się na jej potencjale w tych obszarach. Jego rozwój podkreśla zainteresowanie modulatorami miejsca glicyny jako nową klasą terapeutyczną zaburzeń psychicznych, potencjalnie oferującą przewagę nad bezpośrednimi agonistami poprzez unikanie ryzyka nadmiernej stymulacji.
Neboglamina działa jako pozytywny modulator allosteryczny (PAM) w miejscu koagonisty glicyny receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), ułatwiając neurotransmisję glutaminergiczną poprzez wzmocnienie funkcji receptora w warunkach niedoczynności.[1] Dokładniej rzecz biorąc, wiąże się z miejscem allosterycznym, odrębnym od głównego miejsca wiązania glicyny, na receptorach glicyny niewrażliwych na strychninę, sprzężonych z kompleksem NMDA, promując pozytywne interakcje kooperacyjne z glicyną.[9]
Badania wiązania in vitro wykazują, że neboglamina zwiększa wiązanie [³H]MK-801 z receptorami NMDA w sposób zależny od stężenia, co potwierdza jej selektywność w modulowaniu miejsc glicyny opornych na strychninę.[9] Testy funkcjonalne w skrawkach hipokampa szczura ujawniają, że neboglamina w stężeniach 3–30 μM zwiększa skuteczność—, ale nie siłę działania (EC50 = 21,5 ± 4,2 μM)—glicyny w odwracaniu antagonizmu indukowanego kynurenatem i ułatwianiu wywoływania NMDA [Uwalnianie noradrenaliny]
Modulacja ta wzmacnia indukowane glicyną prądy receptora NMDA bez wykazywania bezpośredniego agonizmu, wzmacniając w ten sposób endogenną sygnalizację glutaminergiczną.W porównaniu z endogenną glicyną i częściowymi agonistami, takimi jak D-cykloseryna, neboglamina wykazuje nowy profil jako modulator funkcjonalny, który specyficznie zwiększa skuteczność koendogennych ligandów w miejscu glicyny.
Modulacja ta wzmacnia indukowane glicyną prądy receptora NMDA bez wykazywania bezpośredniego agonizmu, wzmacniając w ten sposób endogenną sygnalizację glutaminergiczną. W porównaniu z endogenną glicyną i częściowymi agonistami, takimi jak D-cykloseryna, neboglamina wykazuje nowy profil jako modulator funkcjonalny, który specyficznie zwiększa skuteczność koendogennych ligandów w miejscu glicyny.
Zaloguj się

Sprawdzone przez Groka 5 miesięcy temu
Neboglamina



Neboglamina jest eksperymentalnym związkiem farmaceutycznym, który działa jako pozytywny allosteryczny modulator miejsca glicyny na N-metylo-DReceptor -asparaginianu (NMDA), kluczowy składnik neurotransmisji glutaminergicznej w mózgu.[1] Lek został pierwotnie opracowany przez firmę Rottapharm (później przejęty przez Meda pod nazwą Madaus Rottapharm), znany jest również pod identyfikatorami CR-2249 i XY-2401 i podawany jest doustnie w postaci chlorowodorku.[2][3]
Badania przedkliniczne wykazały potencjalne działanie przeciwpsychotyczne neboglaminy, przypisywane jej modulacji aktywności receptora NMDA, która jest powiązana z patofizjologią schizofrenii spowodowanej niedoczynnością glutaminergiczną.[1] W modelach zwierzęcych wykazano jego skuteczność w łagodzeniu objawów analogicznych do pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii, takich jak nadpobudliwość i deficyty społeczne, bez konieczności samodzielnego wykazywania znaczącej aktywności przeciwlękowej.[4] Ponadto badania mają na celu zbadanie jego zastosowania w leczeniu uzależnienia od kokainy i innych uzależnień od substancji psychoaktywnych, gdzie może łagodzić objawy odstawienia i głód poprzez zwiększenie neuroplastyczności zależnej od NMDA.[2][5]
Od 2015 r. neboglamina znajdowała się w fazie II badań klinicznych dotyczących schizofrenii i uzależnienia od kokainy, bez zatwierdzonych zastosowań klinicznych, a badania skupiały się na jej potencjale w tych obszarach.[2] Jego rozwój podkreśla zainteresowanie modulatorami miejsca glicyny jako nową klasą terapeutyczną zaburzeń psychicznych, potencjalnie oferującą przewagę nad bezpośrednimi agonistami poprzez unikanie ryzyka nadmiernej stymulacji.[6]
Zastosowania medyczne i badania

Leczenie schizofrenii

Neboglaminę badano pod kątem leczenia schizofrenii ze względu na jej potencjał w leczeniu niedoczynności receptora NMDA, hipotetycznego mechanizmu leżącego u podstaw negatywnych i poznawczych objawów tego zaburzenia.[4] Uważa się, że neboglamina, jako modulator miejsca glicyny receptora NMDA, zwiększa transmisję glutaminergiczną, łagodząc w ten sposób deficyty związane z patofizjologią schizofrenii.[1]
Badania przedkliniczne na modelach szczurzych wykazały działanie przeciwpsychotyczne neboglaminy. W analizach immunohistochemicznych ostre podanie neboglaminy (10 mg/kg ip) znacząco zwiększyło immunoreaktywność podobną do Fos (FLI), marker aktywacji neuronów, w korze przedczołowej (3,2-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną), jądrze półleżącym (4,8-krotnie) i jądrze przegrody bocznej (4,5-krotnie), wzorce przypominające te indukowane przez klozapinę, ale bez wyraźnej aktywacji prążkowia obserwowanej w przypadku haloperidolu.[4] Pod względem behawioralnym doustna neboglamina w sposób zależny od dawki hamowała hiperlokomocję i wychowywanie wywołane fencyklidyną (PCP) u szczurów, co stanowi model objawów psychotycznych, w dawkach 3–30 mg/kg, bez zmiany podstawowej aktywności lokomotorycznej —w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych.[1] Odkrycia te sugerują, że neboglamina może zapewniać korzyści przeciwpsychotyczne, jednocześnie potencjalnie unikając pozapiramidowych skutków ubocznych związanych z blokadą dopaminy w prążkowiu.[4]
Od czerwca 2015 r. neboglamina znajdowała się w fazie II rozwoju klinicznego schizofrenii, ukierunkowanej na objawy negatywne, poznawcze i nastroju. Badania przeprowadzono we Włoszech. Do 2023 r. nie odnotowano żadnych dalszych postępów.[2] Związek ten jest pozycjonowany jako potencjalna terapia wspomagająca konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne, wykorzystująca modulację glutaminergiczną w celu poprawy funkcji poznawczych i zminimalizowania skutków ubocznych ze strony układu motorycznego.
Uzależnienie od kokainy

Neboglamina, pozytywny allosteryczny modulator miejsca glicyny na receptorach NMDA, została zbadana pod kątem jej potencjału w leczeniu uzależnienia od kokainy poprzez zajęcie się niedoczynnością glutaminergiczną związaną ze szlakami uzależnienia. Uważa się, że modulacja ta wpływa na przetwarzanie nagrody i objawy odstawienia, ponieważ aktywność receptora NMDA odgrywa kluczową rolę we wzmacniającym działaniu kokainy, w tym w stymulacji lokomotorycznej i rozwoju uzależnienia.[5]
W badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem modeli szczurzych neboglamina wykazała osłabienie zachowań wywołanych kokainą, istotnych dla uzależnienia. Na przykład dootrzewnowe podanie neboglaminy w dawce 30 mg/kg znacząco zmniejszyło nadmierną motorykę wywołaną kokainą o 88%, prawie znosząc 75,7% wzrost aktywności lokomotorycznej wywołany podskórną kokainą w dawce 20 mg/kg, podczas gdy sama glicyna nie wykazała żadnego efektu. To hamujące działanie na nadpobudliwość stymulowaną kokainą służy jako model predykcyjny potencjalnego zmniejszenia samodzielnego podawania i głodu, podkreślając rolę neboglaminy w przeciwdziałaniu neuroadaptacjom wywołanym stymulantami.[5][7]
Od 2015 r. neboglamina weszła w fazę II badań klinicznych w Stanach Zjednoczonych dotyczących nadużywania kokainy, skupiając się na jej zdolności do promowania abstynencji i zapobiegania nawrotom. Do 2023 r. nie odnotowano żadnych dalszych postępów. Badania te miały na celu ocenę punktów końcowych, takich jak utrzymujący się wskaźnik abstynencji i zmniejszenie głodu, w oparciu o wcześniejsze obietnice przedkliniczne wynikające z Umowy o współpracy badawczo-rozwojowej (CRADA) z 2007 r. zawartej z Narodowym Instytutem ds. Nadużywania Narkotyków.[2][8]
Kluczowy patent (EP1940376A2, złożony w 2006 r.) obejmuje zastosowanie neboglaminy w leczeniu uzależnienia od substancji toksycznych, w tym uzależnienia psychicznego i fizycznego wywołanego kokainą, kryzysów tolerancji i abstynencji, rozszerzając jej potencjalne zastosowanie na szersze zaburzenia związane z używaniem substancji psychoaktywnych, takie jak te związane ze środkami pobudzającymi i uspokajającymi.[5]
Farmakologia

Mechanizm działania

Neboglamina działa jako pozytywny modulator allosteryczny (PAM) w miejscu koagonisty glicyny receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), ułatwiając neurotransmisję glutaminergiczną poprzez wzmocnienie funkcji receptora w warunkach niedoczynności.[1] Dokładniej rzecz biorąc, wiąże się z miejscem allosterycznym, odrębnym od głównego miejsca wiązania glicyny, na receptorach glicyny niewrażliwych na strychninę, sprzężonych z kompleksem NMDA, promując pozytywne interakcje kooperacyjne z glicyną.[9]
Badania wiązania in vitro wykazują, że neboglamina zwiększa wiązanie [³H]MK-801 z receptorami NMDA w sposób zależny od stężenia, co potwierdza jej selektywność w modulowaniu miejsc glicyny opornych na strychninę.[9] Testy funkcjonalne w skrawkach hipokampa szczura ujawniają, że neboglamina w stężeniach 3–30 μM zwiększa skuteczność—, ale nie siłę działania (EC50 = 21,5 ± 4,2 μM)—glicyny w odwracaniu antagonizmu indukowanego kynurenatem i ułatwianiu wywoływania NMDA [3Uwalnianie H]noradrenaliny.[9]
Modulacja ta wzmacnia indukowane glicyną prądy receptora NMDA bez wykazywania bezpośredniego agonizmu, wzmacniając w ten sposób endogenną sygnalizację glutaminergiczną.[9] W porównaniu z endogenną glicyną i częściowymi agonistami, takimi jak D-cykloseryna, neboglamina wykazuje nowy profil jako modulator funkcjonalny, który specyficznie zwiększa skuteczność koendogennych ligandów w miejscu glicyny.[9]
Farmakodynamika i farmakokinetyka

Neboglamina wywiera działanie farmakodynamiczne przede wszystkim poprzez modulację miejsca glicyny na receptorach NMDA, ułatwiając za pośrednictwem glicyny wzmocnienie funkcji receptora NMDA. W modelach gryzoni wykazuje właściwości poprawiające funkcje poznawcze i pamięć, takie jak poprawa opóźnień retencji w zadaniach biernego unikania i odwrócenie deficytów pamięci wywołanych skopolaminą w dawkach 1–10 mg/kg doustnie lub dootrzewnowo. Efekty te są powiązane ze zwiększonym zewnątrzkomórkowym poziomem noradrenaliny i przywróceniem uwalniania dopaminy za pośrednictwem NMDA w korze przedczołowej, bez zmiany podstawowej aktywności lokomotorycznej lub wywoływania znaczących efektów przeciwlękowych, gdy są podawane samodzielnie. Dodatkowo,neboglamina wykazuje działanie przeciwpsychotyczne poprzez zależne od dawki hamowanie hiperlokomocji i hodowli wywołanych fencyklidyną (PCP) u szczurów (skuteczne przy dawce 3–10 mg/kg dootrzewnowo lub doustnie) i zwiększa aktywację neuronów, mierzoną immunoreaktywnością podobną do Fos, w korze przedczołowej, jądrze półleżącym i jądrze przegrody bocznej (3,2- do 4,8-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną).
Farmakokinetycznie neboglaminę podaje się doustnie, a badania przedkliniczne wskazują na szybkie wchłanianie i dużą penetrację do ośrodkowego układu nerwowego, osiągając maksymalne stężenie płynu mózgowo-rdzeniowego 45–60 minut po podaniu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące okresu półtrwania w osoczu. Związek ten podlega metabolizmowi wątrobowemu, a jego głównym metabolitem jest 4,4-dimetylocykloheksyloamina (CR 2863), która przyczynia się do działania neuroprotekcyjnego i wykazuje większą skuteczność w niektórych modelach (np. 57,8% ochrony przed uszkodzeniem neuronów wywołanym niedokrwieniem przy dawce 16 mg/kg dootrzewnowo w porównaniu z neboglaminą). Konkretne dane dotyczące biodostępności doustnej i wiązania z białkami osocza są ograniczone, ale okno terapeutyczne wydaje się szerokie,z doustnym LD50 wynoszącym 1676 mg/kg u gryzoni i proponowanymi dawkami dla ludzi wynoszącymi 30–300 mg/dobę bez zgłaszanej toksyczności we wczesnych badaniach. Zależności dawka-odpowiedź podkreślają skuteczność przy niskich miligramach na kilogram u zwierząt.
Synteza neboglaminy, chemicznie znanej jako kwas (S)-4-amino-N-(4,4-dimetylocykloheksylo)glutaminowy, obejmuje dwuetapowy proces rozpoczynający się od estru γ-benzylowego kwasu N-karbobenzoksy-L-glutaminowego w celu zachowania stereochemii w centrum chiralnym C4, co prowadzi do powstania enancjomeru L(S).Pierwszym etapem jest amidowanie poprzez tworzenie mieszanego bezwodnika, gdzie zabezpieczoną pochodną kwasu glutaminowego (100 g, 0,269 mola) traktuje się trietyloaminą (38 ml, 0,275 mola) i chloromrówczanem etylu (26 ml, 0,275 mola) w octanie etylu w temperaturze -15°C do -10°C przez 1 godzinę, a następnie dodaje się 4,4-dimetylocykloheksyloaminę (34,3 g, 0,296 mola) w toluenie i reakcję przez noc w temperaturze pokojowej.[17] Produkt pośredni, 1-(4,4-dimetylocykloheksylo)-L-izoglutamino-N-karbobenzyloksy-5-benzyloester, wyodrębnia się przez przemycie fazy organicznej HCl, wodą, NaOH i wysuszenie nad Na₂SO₄, a następnie roztarcie z eterem naftowym, uzyskując 106 g (82% wydajności) produktu stałego o temperaturze topnienia 72-74°C.
W drugim etapie debenzylacja i dekarbobenzoksylacja zachodzą poprzez katalityczne uwodornienie związku pośredniego (161 g, 0,335 mola) w metanolu (0,7 l) z 10% katalizatorem Pd/C (3,5 g) w atmosferze H₂ w temperaturze i ciśnieniu otoczenia przez 10 godzin, a następnie filtrację, odparowanie i rekrystalizację z wody i acetonu. Daje to neboglaminę (47,2 g, 55%) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 191-192 °C i rotacji właściwej [a]_D = +23,2° (c=2 w MeOH), potwierdzając enancjoczystość i zachowanie stereochemii.Proces ten, szczegółowo opisany we wczesnych patentach firmy Rottapharm, wykorzystuje do sprzęgania bezwodne, obojętne rozpuszczalniki, takie jak octan etylu i toluen, o całkowitej wydajności 45–50% i czystości monitorowanej metodą TLC (R_f 0,64 w BuOH/AcOH/H₂O 5:2:2).
Neboglamina jest formułowana do podawania doustnego głównie w postaci chlorowodorku (CR-2249 HCl) w celu zwiększenia rozpuszczalności i stabilności w postaciach dawkowania.[14] Preparaty kapsułkowe zawierają 100 mg neboglaminy HCl z substancjami pomocniczymi, takimi jak 228 mg wstępnie żelatynizowanej skrobi kukurydzianej i 2 mg talku USP, przygotowane konwencjonalnymi metodami mieszania i kapsułkowania w celu zapewnienia równomiernej dystrybucji i biodostępności.[14] Syropy doustne zawierają 1 g neboglaminy na 100 ml z 65 g sorbitolu 70%, 5 g alkoholu etylowego 95%, 0,15 g wodorotlenku sodu i 0,05 g olejku eterycznego, co zapewnia stabilną postać płynną odpowiednią do dawkowania w dawce 10–600 mg na dobę. W tego typu formulacjach priorytetowo traktowane są substancje pomocnicze wspomagające wchłanianie z przewodu pokarmowego, przy jednoczesnym zachowaniu stabilności chemicznej. Ze względu na właściwości użytkowe w preparatach stałych i ciekłych preferowana jest sól chlorowodorkowa zamiast formy sodowej lub potasowej.