W BUDOWIE - jest tego dużo, narazie bede wrzucał tylko informacje na temat receptorow ktore mnie najbardziej interesują czyli np. 5-HT₂ ;)
Większosć interesujących nas receptorów należą do rodziny G protein-coupled receptors/Receptory sprężone z białkiem G (GPCRs)

Do grupy receptorów GPCR należą receptory:
receptory adenozynowe
adrenergiczne α i β
dopaminowe D1, D2
histaminowe H1, H2, H3
melatoninowe Mel1
serotoninowe 5-HT1, 5-HT2
opioidowe μ, δ i κ
receptory kannabinoidowe CB1, CB2

Budowa

Budowa receptora GPCR, Białko receptorowe z siedmioma domenami transbłonowymi typu 7TM

Receptory GPCR są zbudowane z pojedynczego polipeptydu (łańcucha aminokwasowego) o strukturze α-helikalnej. Cząsteczki receptora są silnie sfałdowane i zanurzone w błonie komórkowej. Łańcuch polipeptydowy przechodzi przez błonę lipidową komórki siedmiokrotnie, tworząc hydrofobową domenę transmembranową (7TM), stąd nazwa siedmiohelikalne transmembranowe receptory komórkowe. Białko transbłonowe receptora GPCR siedmiokrotnie przebija błonę komórkową. Koniec karboksylowy (C-koniec) polipeptydu znajduje się zawsze wewnątrz komórki, a koniec cząsteczki polipeptydu mający wolną grupę aminową (N-koniec) znajduje się zawsze na zewnątrz komórki.

[ external image ]

Główną funkcją GPCR jest przyłączenie liganda oraz sprzężenie z białkiem G.
[ external image ]

Kaskada sygnałów:
[ external image ]

Desensytyzacja:
[ external image ]



Wiki: http://en.wikipedia.org/wiki/G_protein-coupled_receptor ; http://en.wikipedia.org/wiki/G_protein

Tytuł: Mechanizmy indukowane ligandem desensytyzacji receptora 5-Hydroxytryptaminy2A

Abstrakt:Zbadaliśmy komórkowe procesy leżące u podstaw desensytyzacji receptora 5-hydroxytryptaminy (5-HT)2A wywołanej wystawieniem na działanie agonisty lub antagonisty. Potraktowanie komórek glejowych C6 5-HT lub antagonisty receptora 5-HT2A ketanseryną spowodowało osłabienie funkcj receptora 5-HT2A, w szczególności akumulacji fosforanów inozytolowych stymulowanych przez częsciowego agoniste quipazyne. Indukowana-5-HT desensytyzacja receptora 5-HT2A ma związek z internalizacją receptora przez procesy zależne od klatryny i dynamine ponieważ została uniemożlowiona przez concanavalin A, monodansylcadaverine, i ekspresji dominujacych negatywnych mutantow β-arrestin (319–418) i dynamin K44A. Chociaż krotkotrwałe (np. 10min) wystawienie na 5-HT i ketanseryne poskutkowało takim samym stopniem desensytyzacji, indukowana-ketanseryną desensytyzacja nie została zablokowana przez wczesniej wymienione cząsteczki i nie miało związku z internalizacją recpetora. W kontrascie, przedłużone działanie ketanseryny (np. 2h) spowodowało internalizacje przez przez proces zależny od klatryny i dynamine, tak jak zaobserwowano przy podawaniu agonisty. Inhibitory PKC(protein kinase C / kinaza białkowa C) lub CaMKII(Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II / Kinaza wapna-kalmoduliny II) nie osłabiło ani nie zapobiegło indukowaną 5-HT desensytyzacje receptora. Desensytyzacja receptora 5-HT2A indukowana 5-HT i przedłuzonym podawaniem ketanseryny, lecz nie krótkotrwałym podawaniem ketanseryny, zostało uniemożliwione przez ekspresje negatywnie dominącego mutanta kinazy białka G sprzężonego z receptorem (G protein-coupled receptor kinase) (GRK)2, GRK2-K220R, oraz przez przeciwciało anti-GRK2/3. Nasze dane wskazują dualny mechanizm wczesnej i póznej desensytyzacji przez antagoniste ketanseryne. Krótkotrwałe podanie ketanseryny zredukowało specyficzne wiązanie radioliganda agonisty [125I](±)-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane ([125I]DOI) oraz możliwość 5′-guanylylimidodiphosphate do osłabienia tego wiązania, sugerując że na wczesnym etapie desensytyzacji indukowanej-antagonistą zdolność receptora 5-HT2A do związania z białkiem G została zaburzona.

Desensytyzacja GPCR występuje podczas wystawienia na działanie agonisty, często w ciągu kilku minut. Mechanizmy leżące u podstaw desensytyzacji wielu GPCR zostały po częsci wyjaśnione używając receptora β-adrenergicznego jako prototypu. W tym "klasycznym" wielostopniowym procesie, okupowany przez agoniste stan receptora jest fosforylizowany przez kinaze zależną od drugiego przekażnika (np., protein kinase A) i/lub GRK. wiązanie cząsteczki zastępczej, arrestyny, prowadzi do odłączenia receptora od białka G i sekwestracje przez pęcherzyki pokryte klatryną. Internalizacja receptora jest zależna od dynaminy, GTPazy która jest odpowiedzialna za odłączenie endocytotycznego pęcherzyka. Internalizowane receptory moga powrócic na powierzchnie komórki lub zostać zdegradowane w lizosomach.

Receptor 5-hydroxytryptaminy (5-HT)2A zaangażowany jest w mechanizmie działania wielu psychoaktywnych cząsteczek tak jak psychodeliki, neuroleptyki i antydepresanty. Jednakże, regulacja receptora 5-HT2A, nie wydaje sie by podążała według wzoru ustalonego dla wielu innych GPCR`ów. Powtarzająca sie administracja agonistów jak i antagonistów skutkuje w desensytyzacji i regulacji centralnych receptorów 5-HT2A.

Biorąc pod uwage role receptora 5-HT2A w działaniu wielu środków psychoaktywnych oraz najwyrażniej anomalnej regulacji receptorów przez antagonistów, włączając neuroleptyki i wiele środków antydepresyjnych, dogłębne zrozumienie mechanizmów które regulują funkcje receptora 5-HT2A jest pożądane. W tym badaniu przebadaliśmy efekty wystawienia receptora 5-HT2A na działanie zarówno agonist jak i antagonisty w komórkac hglejowych C6. Komórki glejowe C6 wykazują endogeniczną ekspresje receptora 5-HT2A, który jest sprężony ze stymulacją PLC(phospholipase C / fosfolipaza C). Co wiecej, receptory 5-HT2A są regulowane w komórkach glejowych C6 przez przez potraktowanie antagonistą, tak jak zostało to zaobserwowane in vivo, czyniąc z tych komórek odpowiednim system modelowy. W obecnym badaniu, podanie serotoniny lub antagonisty receptora 5-HT2A ketanseryny spowodowało osłabienie fukncji 5-HT2A, szczególnie akumulacje fosforanów inozytolowych (IP -inositol phosphates) stymulowaną przez czesciowego agoniste quipazyne. Desensytyzacja, osłabienie odpowiedzi, może wystąpic, może wystąpic wskutek odłączenia receptora od białka G, internalizacje (sekwestracje receptora zdala od powierzchni komórki), lub obniżoną-regulacje/down-regulation (utrata całkowitej liczby receptorów). Zbadaliśmy komórkowe procesy lężące u podstaw desensytacji receptora 5-HT2A oraz zgłaszamy dane które wskazują na dualny mechanizm wczesnej i póżnej desensytyzacji przez agoniste ketanseryne. Jak zostało zaobserwowane po podaniu agonisty, przedłużone podawanie agonisty powodowało internalizacje receptora 5-HT2A przez proces zależny od klatryny oraz dynamine, który wydaje sie że angazuje GRK. Chociaż krótkotrwałe wystawienia na 5-HT i ketanseryne powodowało taki sam stopień desensytyzacji, desensytyzacja wywołana krótkotrwałym podaniem ketanseryny wydaje sie że następuje wskutek odłączenia od białka G lecz nie angażuje internalizacje receptora.

http://jpet.aspetjournals.org/content/300/2/468.full

Mayday - spoko pierwszy post, ale drugi zupełnie z kapelusza.
9/10 użytkowników tego forum nie ma pojęcia, co to receptor, szlaki przekazywania sygnału, etc., a tu bah! - praca oryginalna dotycząca badań nad desensytyzacją prowadzoną na kulturach komórkowych.

to tak, jakbyś statystycznemu licealiście na profilu humanistycznym dał do zgłębienia funkcje modularne.

http://hyperreal.info/david-e-nichols-p ... delików-en - wdzięczny wykład dra Nicholsa, który powinien być zrozumiały dla większości zainteresowanych tematem psychofarmakologii.

Heh no spoko, rozwine jeszcze 1szy post bo jak narazie dalem kopiuj wklej z wiki, dodam jeszcze kaskady sygnalow i wlasnie desensytacji, powinno sie to wtedy stac łatwiejsze w zrozumieniu.
2gi post jest z kapelusza bo znalazłem go przypadkiem i mnie bardzo zainteresowały te mechanizmy które powodują że występuje cos takiego jak tolerancja a dzieki temu mozna sie dowiedziec co może zbic ta tolerke

Typy wiazan czasteczka*receptor/enzym
http://www.scribd.com/doc/9621455/Coval ... -to-Enzyme
link dlatych co umia angielski, oraz dla mnie bym nie zapomnial przetlumaczyc go i powstawiac obrazki, teraz takiej mozliwosci niemam

Mayday warto zajrzeć do Biochemii Stryera (->patrz peb.pl), gdzie dość przystępnie (i po polsku) są opisane zagadnienia z biochemii (w tym podstawy - aminokwasy, białka, oddziaływania ligand-białko), etc.

Chyba najwiecej na ten temat mozna znalesc w kziazkach o farmakologii, teraz zaczalem czytac Pharmacology by Rang and Dale i moge ja polecic, ale polecam przed zabraniem sie za jakakolwiek kziazke o farmakologii przeczytac wlasnie kziazke o Biochemii, tez najbardziej polecam Stryera, Harpera tez jest chyba spoko a przed biochemia dobrze jest przeczytac kziazke o chemii organicznej np McMurrego.

Odczytano strukture krystalograficzną ludzkiego receptora mu-opioidowego i kappa-opioidowego, dzieki czemu w najblizszym czasie ukażą sie nowe, superaktwne, selektywne cząsteczki pasujące do tychże receptorów.
http://www.nature.com/news/opioid-recep ... ed-1.10273
[ external image ]
Potwierdzono że receptory te tworzą chętnie dimery z sobą samymi jaki z innymi receptorami. Struktury te zostaly odczytane i przedstawione w stanie nieaktywnym, tak wiec mozna na nich zbadac same powiniowactwo a nie skutecznosc aktywacji.

Struktura krystaliczna receptora mu-opioiowego z zwiazanym antagonistą morfinian:
http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore ... ureId=4DKL
Szybki widok: http://www.rcsb.org/pdb/explore/jmol.do ... ionumber=1

Struktura krystaliczna receptora kappa-opioidowego z zwiazanym antagonista JDTic:
http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore ... ureId=4DJH
Szybki widok: http://www.rcsb.org/pdb/explore/jmol.do ... ionumber=1

Ciekawe jakie GPCR`y nam krystalografowie w tym roku jeszcze zaserwują.

Odczytano strukturę pierwszego receptora serotoninowego i dorzucili odrazu drugi, mowa o: 5-HT1B i 5-HT2B.
[ external image ]

Obrazy krystalograficzne zrobione promieniami X uzyskano z zadokowaną w receptorze Ergotaminą i LSD.
Receptory 1B i 2B sa bardzo podobne, różnią się np. tym ze w jednym obszarze 1B wolna kieszeń jest większa o 0,3nm mniejwiecej tyle co 3 atomy helu, może to tłumaczyć różnice w powinowactwie do tego receptora dla rożnych cząsteczek.

Dowiedzieli sie też że te 2 substancje aktywuja w tych 2 receptorach różne kaskady:
W receptorze 5-HT1B aktywuja drogi z Białkami G i β-arrestin, obie drogi w prawej równej mierze.
Natomiast w 5-HT2B tylko β-arrestin

Publikacje:
http://www.sciencemag.org/content/early ... ce.1232807
http://www.sciencemag.org/content/early ... ce.1232808

Obrazy krystalograficzne:
http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore ... ureId=4IB4
http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore ... ureId=4IAR
Możecie je obejrzec na tej stronce przez jave lub sciagnac plik .pdb i obejrzec np. w pymol

Można klasyfikować receptory w kategoriach poszczególnych odczuć.. ?
Wiem że serotonina odpowiada za rozlew szczęścia. A za euforie dopamina.. ?
czy to jedno z drugim sie wiąże i nie można tego generalizować ?