Przypomniałem sobie dziś o tym artykule. Uważam go za wartościowy i użyteczny, więc zreformułowałem go do wersji bieżącej. Pierwotnie pojawił się w wątku o brefedronie.

---

(Terminy "pozycja para", "pozycja 4" i "pozycja czwarta" są w artykule używane zamiennie - oznaczają tę samą pozycję.)
(Grupa halogenów zawiera w sobie pierwiastki: chlor, brom i jod.)

Szczury laboratoryjne zostały pozbawione większości (nieaktywnych) zapasów neurotransmitera-serotoniny, a następnie podano im substancję tę serotoninę aktywującą (wyzwalającą) - 4-chloroamfetaminę (PCA).
W normalnych warunkach, PCA jest bardzo silną neurotoksyną, tzn. trwale osłabia wydajność neurotransmisji. Powstaje pytanie: czy jest to spowodowane bezpośrednio obecnością atomu halogenu w strukturze?

Skoro szczury miały mniejszy zasób, to mniej serotoniny zostało uwolnione w wyniku podania im PCA. Efekt? Wydajność neurotransmisji uchowała się w znacznie większym stopniu niż przy pełnych jej zasobach^[1]. Gdyby odpowiadały za zniszczenia bezpośrednim działaniem: czy to samo PCA, czy to jego główny metabolit (zawierający w swojej strukturze atom z grupy halogenów) - zniszczenia powstałyby w równym stopniu, niezależnie od ilości uwolnionej serotoniny.

Co więcej, ten sam mechanizm degeneracji neuronów występuje wskutek użycia 4-metyloamfetaminy.^[2] 4-MA nie jest halogenową amfetaminą, gdyż ma zamiast niej w pozycji czwartej grupę alkilową - metyl. Ma również odmienne metabolity. Proces powstawania szkód pozostaje jednak identyczny - jaki płynie z tego wniosek? Otóż:

Neurotoksyczność podstawionych w pozycji czwartej pochodnych amfetaminy* jest wprost proporcjonalna do wielkości wywoływanej przez nie 'fali' serotoniny - tj. wydajności środka.
* - w tym także beta-ketonów

Ten sam podstawnik - 4-metyl - posiada także mefedron (4-metylo-MC), który jest znacznie mniej wydajnym od 4-MA wyzwalaczem serotoniny. Stąd, dzięki indukcji enumeracyjnej niezupełnej wywnioskować można ogólną regułę, iż gdy porównamy wydajność uwalniania serotoniny β-ketonu i amfetaminy o takim samym podstawniku w pozycji czwartej, to β-keton okaże się znacznie mniej wydajny, a więc i mniej neurotoksyczny. Znajduje to potwierdzenie także w przypadku pary: 4-bromoamfetamina i brefedron.

4-bromoamfetamina jest silniejszym od 4-chloroamfetaminy środkiem^[3], więc brefedron (4-bromo-MC) powinien być silniejszy od klefedronu (4-chloro-MC). Klefedronu nikt nigdy na rynku RC nie widział, co suponuje, że jest ledwo (lub w ogóle nie) aktywny i dowodzi to prawdziwości poprzedniego zdania. Wygląda zatem na to, że z trzech możliwych 4-halogenowych β-ketonów tylko brefedron jest wystarczająco aktywny. Takie stwierdzenie - "wystarczająco dla rynku" - samo nasuwa myśl, że jego "fala serotoniny" nie jest zbyt wielka, a jej neurotoksyczne efekty - odpowiednio mniej groźne.

Zaznaczam jednak, że to tylko teoria, a ludzki układ nerwowy lubi płatać figle. Niemniej jednak, ta teoria jeszcze nie zawiodła mnie w praktyce, a ma już ponad rok. :)


Przypisy:
[list=1][*]U.V. Berger, R. Grzannaa, M.E. Molliver. The neurotoxic effects of p-chloroamphetamine in rat brain are blocked by prior depletion of serotonin. Brain Research 1992, Vol.578, Is.1-2, 177-185. doi:10.1016/0006-8993(92)90246-6
[*]D.L. Comminsa, K.J. Axta, G. Vosmera, L.S. Seiden. Endogenously produced 5,6-dihydroxytryptamine may mediate the neurotoxic effects of para-chloroamphetamine. Brain Research 1987, Vol.419, Is.1-2, 253-261. doi:10.1016/0006-8993(92)90246-6
[*]R.W.Fuller, J.C.Baker, K.W.Perry, B.B.Molloy. Comparison of 4-chloro-, 4-bromo- and 4-fluoroamphetamine in rats: Drug levels in brain and effects on brain serotonin metabolism Neuropharmacology 1975, Vol.14, Is.10, 739–746. doi:10.1016/0028-3908(75)90099-4[/list]

A czy tak silne neurotoksyczne działanie amfetamin nie jest przypadkiem związane właśnie z ich mechanizmem działania? W końcu tryptaminy również mogą dać bardzo silne euforie i ekstazy nawet większe od tych amfetaminowych, a nie są tak neurotoksyczne jak amfetaminy. Nie widziałem badań dotyczących beta-ketonów ale amfetaminy są bodajże "releasers" i ich mechanizm działania polega nie tyle co na bezpośrednim agoniźmie odpowiednich receptorów znajdujących się na dendrytach, co na spowodowaniu silnego "wyrzutu" naturalnych neurotransmiterów z aksonów przez dostanie się do nich i "wyparcie" z nich naturalnych neurotransmiterów. Ten wzrost stężenia amfetamin w aksonach może być zabójczy dla samych aksonów i doprowadza do ich nieodwracalnego obumarcia przez co z czasem upośledza przekaźnictwo w poszczególnych układach mózgu.
Związki które bezpośrednio oddziałują agonistycznie na odpowiednie receptory nie kumulując się w aksonach są z reguły mniej neurotoksyczne... Związki takie jak lizergamidy, tryptaminy, aminoreksy ? :-P
Desensytyzacja błony postsynaptycznej bywa z czasem odwracalna. To wiem z własnego doświadczenia upośledzenia przekaźnictwa układów dopaminergicznych spowodowanego mefedronem. Czy w związku z tym mefedron jest "agonistą" czy "releaser'em" ? Czy może raczej i tym i tym...
Więc dla czego nie ma stymulującej tryptaminy? xD

@Hipo: Spójrz do pracy Martínez-Clemente, José, Elena Escubedo, David Pubill, i Jorge Camarasa. „Interaction of mephedrone with dopamine and serotonin targets in rats”. European Neuropsychopharmacology 22, nr. 3 (marzec 2012): 231–236. http://www.lasdrogas.info/doc/noticias/ ... a_2011.pdf. Postuluje się w niej, że szkodliwość mefedronu ma taki sam mechanizm jak amfetamina MDMA, czyli związane z wyrzutem neuroprzekaźników, metabolizowaniem do H₂O₂, które potem bezpośrednio przyczynia się do szkodliwych zmian.

O! Tego mi brakowało. ^_^ Ciekawa praca. No tak, zapomniałem o wychwycie zwrotnym neurotransmiterów. Czy więc w związku z tym substancje mniej neurotoksyczne będą bardziej blokerami wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników podobnie jak nienarzucająca się koka czy LSD w przypadku którego odczuwanie euforii i dobrego samopoczucia jest zależne od naszego własnego nastawienia i humoru? W przeciwieństwie do bezwzględnej stymulacji układów neuronalnych przez metamfetaminę czy amfetaminę. To chyba dalej sprowadza się do szkodliwości zmuszania aksonów do "bezapelacyjnego" wyrzutu neurotransmiterów?
Dzięki PCP.

PS: W sumie to mechanizm działania mefedronu też był taki jakby "brutalny" . Cieszył i huj. Czyli możliwe, że jedynym co mnie uratowało to nienakurwianie tego oporowo. xD
Wybaczcie za przekleństwa. xP

Halogenowe podstawniki w pozycji para/4- atakuja enzym odpowiedzialny za hydroksylacje 5 pozycji w tryptofanie (hydroksylaza tryptofanowa) tworzac z nim wiazaenie kowalencyjne czyli laczy sie niedowracalnie, powoduje to dlugotrwale obnizenie serotoniny.
http://www.sciencedirect.com/science/ar ... 997290204X

I jeszcze troche ciekawych info mozna tu znalesc:
http://www.erowid.org/archive/rhodium/c ... op.html#35