Wczoraj szukałem sobie jakiegoś nietypowego leku antydepresyjnego i tak po troszku jak to zwykle bywa schodziłem ze ścieżki, aż w końcu zszedłem na depresję opioidową i leczenie farmakologiczne uzależnień/o dziwo inne niż substytucja. Głównie będę mówił i przytaczał fragmenty o opiatach, ale jest udowodnione, że dokładnie te same substancje można wykorzystać w leczeniu uzależnienia od kokainy. Przechodząc do meritum.

Receptor opioidowy κ ( KOR ) - jest receptorem sprzężonym z białkiem G , który u człowieka jest kodowany przez OPRK1 genu . KOR jest sprzężony z białkiem G G i / G 0 i jest jednym z czterech powiązanych receptorów, które wiążą w mózgu związki podobne do opioidów i są odpowiedzialne za pośredniczenie w działaniu tych związków. Efekty te obejmują zmianę nocycepcji , świadomości , kontroli motorycznej i nastroju . Deregulacja tego układu receptorów jest powiązana z uzależnieniem od alkoholu i narkotyków.

KOR to rodzaj receptora opioidowego, który wiąże dynorfinę z peptydu opioidowego jako główny ligand endogenny (substrat naturalnie występujący w organizmie). Oprócz dynorfiny, z receptorem wiąże się szereg naturalnych alkaloidów , terpenów i innych syntetycznych ligandów. KOR może zapewnić naturalny mechanizm kontroli uzależnienia, a zatem leki ukierunkowane na ten receptor mogą mieć potencjał terapeutyczny w leczeniu uzależnienia.
źródło: eng wiki

Przedstawicieli agonistów tego receptora znamy już ładne parenaście lat, a są to: butorfanol, leworfanol, nalbufina czy chociażby pentazocyna. Oczywiście teraz jest od groma związków, najczęściej z losowymi literami i cyferkami w nazwie ze względu na jeszcze nie wymyśloną nazwę, ale są one najczęściej selektywnymi agonistami co zmniejsza skutki uboczne, chociaż zdarzają się też agoniści delty i mu, albo i wszystkich naraz ;) Właśnie, skutki uboczne. Co do receptora kappa to można by powiedzieć, że w niektórych rzeczach to totalna odwrotność dla receptora mu. Np agonizm mu daje oczywiście euforię, sedację, zaparcia, no ten cały opio stan to rec. mu. Rec kappa gdy go zagonizujemy to powoduje dysforię, czyli obniża nastrój. Po odpowiednich opioidach (bo to w gruncie rzeczy opioidy) są obserwowane efekty halucynogenne, np salwinoryna A powoduje silny agonizm tego receptora. Więc Szałwia jako redukcja szkód lub nawet możliwość trwałego wyzdrowienia? Dlaczego nie. W problemach z opiatami na czele właśnie agonizujemy ciągle rec. mu, a kappa działa do niego totalnie odwrotnie (wyjątek to chyba działanie analgetyczne), jest więc niego takim lustrem. I dochodzi do jak dobrze rozumiem downregulacji rec kappa i po to jest agonista, żeby ten proces odwrócić. W rec. mu zachodzi z kolei upregulacja. Tu jeżeli się mylę to niech ktoś mnie poprawi. W ten sposób dochodzi do upośledzenia endogennego układu opioidowego, jest niewydolny zaczynają się lęki, pierw dystymia, potem depresja aż finałem są ciężkie epizody depresyjne. Prawidłowo powinno być tak, że receptory działają zgodnie ze swoim naturalnym przeznaczeniem, np. zrobimy ciężki trening, jest gratyfikacja w postaci wyrzutu dopaminy. No jak mamy problem z kierunkami w KOR i MOR to załącza się anhedonia + w/w depresja. Ta pierwsza związana głównie, że nie jest wypłacana nagroda, a ta druga, bo przekaźnictwo opioidowe działa w przeciwnych kierunkach niż powinno.

Skutki tego są takie: brak motywacji, depresja opioidowa (najczęściej lekooporna, ale dobrze schodzi po dobrym opiacie), depresja egzogenna, nie radzenie sobie z trudnościami życiowymi, lenistwo - (!!! tu warto dać kilka wykrzykników, bo to prawda jeżeli nie chodzi o dragi, dragi od razu powodują, że mózg skądś bierze dopaminę i strzela nam ją wprost do przestrzeni międzysynaptycznej
W ten sposób wygląda uzależnienie, downregulacja/upregulacja receptorów, zależnie od substancji może dojść tutaj jeszcze coś z GABA, kanna, serotoniną, dopaminą. Jest wiele sposobów.

Trochę badań:
System endogennego receptora opioidowego dynorfiny-κ (KOR) koduje dysforyczny składnik odpowiedzi na stres i kontroluje ryzyko zachowań typu depresyjnego i uzależnienia; jednak mechanizmy obwodów molekularnych i neuronowych nie są poznane. W tym badaniu donosimy, że aktywacja KOR p38α MAPK w neuronach dopaminergicznych brzusznych nakrywkowych (VTA) była wymagana do warunkowej niechęci do miejsca (CPA) u myszy. Warunkowa genetyczna delecja floksowanej KOR lub floksowanej p38α MAPK przez ekspresję rekombinazy Cre w neuronach dopaminergicznych zablokowała awersję do agonisty KOR U50,488. Selektywne uwolnienie wirusa poprzez ekspresję KOR typu dzikiego w neuronach dopaminergicznych myszy KOR (- / -) przywróciło U50,488-CPA, podczas gdy ekspresja zmutowanej postaci KOR, która nie mogła zainicjować aktywacji p38α MAPK, nie.
W przeciwieństwie do tego, aktywacja KOR ostro hamowała odpalanie neuronów dopaminergicznych VTA, a powtarzane narażenie osłabiło odpowiedź opioidową. Ta adaptacja do powtarzanej ekspozycji została zablokowana przez warunkową delecję p38α MAPK, która również zablokowała indukowaną przez KOR fosforylację tyrozyny podjednostki Kir3.1 do wewnątrz prostującego kanału potasowego (GIRK) w neuronach dopaminergicznych VTA.
Podsumowanie:Agoniści receptora opioidowego kappa (KOR) mogą być skutecznymi, nie uzależniającymi lekami przeciwbólowymi, ale ich użyteczność terapeutyczna jest znacznie ograniczona przez niekorzystny wpływ na nastrój. Zrozumienie, w jaki sposób aktywacja KOR wywołuje dysforię, jest kluczem do opracowania lepszych leków przeciwbólowych i określenia, w jaki sposób endogenne opioidy dynorfinowe wywołują skutki podobne do depresji. Wyniki tego badania pokazują, że awersyjne efekty aktywacji receptora κ wymagały zależnej od arestyny ​​aktywacji p38α MAPK w neuronach dopaminy, ale nie wymagały hamowania uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym. Zatem wbrew panującemu poglądowi.
Źródło:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26377476/

Teraz coś ciekawszego:
Rola systemu receptorów opioidowych Dynorfina / Kappa w motywacyjnych skutkacDowody wykazały, że dynorfina (DYN) i układ receptorów opioidowych kappa (KOR) przyczyniają się do różnych zaburzeń psychicznych, w tym lęku, depresji i uzależnień. Niedawno ten endogenny układ opioidowy zyskał coraz większe zainteresowanie jako potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. W tym przeglądzie przedstawiamy przegląd i syntezę badań przedklinicznych badających wpływ ekspozycji na alkohol (etanol [EtOH]) na ekspresję i funkcję DYN / KOR, a także badań badających wpływ manipulacji DYN / KOR na nagradzające i awersyjne EtOH nieruchomości. Następnie opisujemy pracę, w której scharakteryzowano wpływ aktywacji i blokady KOR na samodzielne podawanie EtOH oraz zachowania związane z uzależnieniem / odstawieniem EtOH. Wreszcie, zajmujemy się tym, jak system DYN / KOR może przyczyniać się do interakcji stres-EtOH. Pomimo oczywistej roli systemu DYN / KOR w motywacyjnych skutkach EtOH, wsparcie pochodzi ze stosunkowo niewielu badań. Niemniej jednak przegląd tej literatury ujawnia kilka wspólnych tematów: (i) szczepy gryzoni genetycznie predysponowane do spożywania większej ilości EtOH ogólnie wydają się mieć obniżony ton DYN / KOR w obwodach nagrody w mózgu; (ii) ostra i przewlekła ekspozycja na EtOH zwykle powoduje zwiększenie poziomu systemu DYN / KOR; (iii) antagoniści KOR zmniejszają behawioralne wskaźniki negatywnego afektu związanego ze stresem i chroniczną ekspozycją / odstawieniem EtOH; i (iv) antagoniści KOR są skuteczni w zmniejszaniu zużycia EtOH, ale często są bardziej skuteczni w warunkach, które powodują wysoki poziom spożycia, takich jak uzależnienie lub ekspozycja na stres. Wyniki te potwierdzają tezę, że system DYN / KOR odgrywa znaczącą rolę w przyczynianiu się do wzrostu konsumpcji EtOH wywołanego uzależnieniem i stresem. Ogólnie rzecz biorąc, potrzebne są bardziej kompleksowe analizy (zarówno na poziomie behawioralnym, jak i mechanistycznym), aby zapewnić dodatkowy wgląd w to, w jaki sposób system DYN / KOR jest zaangażowany i dostosowuje się, aby wpływać na efekty motywacyjne EtOH. Informacje te będą miały kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych środków farmakologicznych ukierunkowanych na KOR jako obiecujące nowatorskie leki na zaburzenia związane z używaniem alkoholu i współistniejące zaburzenia afektywne. Potrzebne są bardziej kompleksowe analizy (zarówno na poziomie behawioralnym, jak i mechanistycznym), aby zapewnić dodatkowy wgląd w to, w jaki sposób system DYN / KOR jest zaangażowany i dostosowuje się, aby wpływać na efekty motywacyjne EtOH. Informacje te będą miały kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych środków farmakologicznych ukierunkowanych na KOR jako obiecujące nowatorskie leki na zaburzenia związane z używaniem alkoholu i współistniejące zaburzenia afektywne. Potrzebne są bardziej kompleksowe analizy (zarówno na poziomie behawioralnym, jak i mechanistycznym), aby zapewnić dodatkowy wgląd w to, w jaki sposób system DYN / KOR jest zaangażowany i dostosowuje się, aby wpływać na efekty motywacyjne EtOH. Informacje te będą miały kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych środków farmakologicznych ukierunkowanych na KOR jako obiecujące nowatorskie leki na zaburzenia związane z używaniem alkoholu i współistniejące zaburzenia afektywne.h etanolu.

Co do samych metod leczenia uzależnień to czytałem o antagoniźmie D4. Jest trochę o tym ciszej, bo to wyleczy najwyżej jedną chorobę, a nie dodatkowo depresje, lęki, pląsawice i do tego uzależnienie. D4 jest powiązany z pamięcią długotrwałą i chodzi tutaj głównie o przypominanie sobie przypominanie sobie przyjemnych jazd. Można się czasem tak nakręcić, że niby miałeś przerwę 2 miesiące, ale towar musisz mieć w ciągu 5 minut, bo Cie rozerwie. No to właśnie dopamina w d4 skoczyła. Też dochodzi do deregulacji tego receptora jeżeli jesteśmy narażeni na chroniczny stres, wiem jak to brzmi, ale to może być często podłoże dlaczego ktoś ćpa. U osób które przedawkowały, czyli to pragnienie naćpania się było tak silne, że aż przysłaniało jakąkolwiek logikę by nie odebrać sobie życia. Ilość dopaminy w tym receptorze była dwukrotnie przekroczona.
Badanko o tym tutaj: https://www.yourbrainonporn.com/pl/rele ... tion-2004/

Ja chciałem sobie kupić któryś z tych środków i chociaż spróbować czy jestem takim ćpunem z powołania i odczulanie receptorów nic nie da. Czy wprost przeciwnie - jest to terapia przyszłości? Np oba te działania, albo agonizm NMDA do tego jeszcze ^ I w końcu moglibyśmy powiedzieć, że kiedyś na to chorowaliśmy, troche tysięcy przećpane, ale przynajmniej teraz ruchamy fajną dupe XDD
A no te środki są drogie. Szczerze, nie wiem ile taka terapia miałaby trwać, ale myślę, że minimum tyle w ile potrafią odwrażliwić receptor opiaty. Zależnie jaka to byłaby substancja, jak mocną dawałaby dysforię, jaka dawka byłaby do przełknięcia i jaka do utrzymania jeżeli chodzi o finanse.
Pooozdro.

Można spróbować mikrodawkowania naltreksonu.

@kofel
Pomyliła się Tobie upregulacja z downregulacją i odwrotnie. Reszta się zgadza mniej więcej.
Na KOR najbardziej można oddziaływać przy pomocy bupry i szałwi wieszczej. bupra to antagonista KOR więc można sobie zobaczyć jak się funkcjonuje przez jakiś czas na wyłączonym tym receptorze. Tyle, że antagonizm upreguluje receptor. Aby receptor zdownregulować potrzebujemy agonistów. Właśnie szałwia zawiera salvinorin A, który właśnie jest bardzo silnym agonistą KOR. Wielu użytkowników raportuje, że trio na SD wywołuje efekty antydepresyjne przez około 1 - 3 tygodnie.l

Odkopuje.

Nie mam teraz niestety dostępu do źródeł gdzie to było omawiane więc proszę nie brać tego na 100%, ale niestety agonizm KOR może powodować paradoksalnie jego upregulacje przy codziennym/częstym używaniu leczniczo szałwi. Początkowe działanie antydepresyjne szybko zanika (gdzieś po 2 tyg. jeśli dobrze pamiętam), a za to pojawiają się efekty uboczne ze strony układu dopaminergicznego np. paranoje czy "urojenia owadów pod skórą".