TALK - Rozmowy [H]

[RuchRych]

@Merx

Ok to wytłumacz skąd tyle doniesień o braku działania przy pierwszym kontakcie z opio?

[freezin9moon]

Niedobor enzymow watrobowych, spozycie na pelny zoladek, niepozadane interakcje z innymi lekami. Jak niby masz miec niewyrobione receptory, skoro organizm naturalnie produkuje endorfiny. Poza tym, jesli ktos slabo z racji genetyki metabolizuje, to nawet podwojenie dawki zalecanej na debiut, nie spowoduje przysypiania etc, a samo dzialanie ponizej srogiego ujebania ma dosc subtelny character. Zreszta, gdyby teoria o wyrabianiu miala jakikolwiek sens, to ten sam problem wystepowalby przy np pierwszym podaniu bez tolerancji majki iv. A jakos nie wystepuje.

PS. Jeszcze jedna kwestia - czy morfine uzyskana na drodze demetylacji in vivo nalezy traktowac pod wzgledem metabolizmu jak podana doustnie, lacznie z efektem pierwszego przejscia przez watrobe i wynikajacej z tego niskiej biodostepnosci? No wlasnie.

[Merx]

@RuchRych

Nie ma dowodów naukowych na poparcie hipotezy, że kodeina „nie działa za pierwszym razem”, ponieważ receptory opioidowe muszą się „wyrobić”. Receptory opioidowe, takie jak receptory μ-opioidowe (MOR), do których przyłącza się aktywny metabolit kodeiny – morfina – są funkcjonalne od razu po ich syntezie i umieszczeniu w błonach komórkowych neuronów. Istnieje natomiast szereg innych wyjaśnień dla zgłaszanego przez niektórych użytkowników braku działania kodeiny przy pierwszym użyciu, szczególnie w kontekście jej rekreacyjnego stosowania.

1. Metabolizm kodeiny i aktywność CYP2D6

kodeina jest prolekiem, który w wątrobie musi zostać przekształcony do morfiny za pomocą enzymu cytochromu P450, CYP2D6. Tylko ok. 5–10% kodeiny jest metabolizowane do morfiny, a reszta jest przekształcana do nieaktywnych metabolitów (np. kodeino-6-glukuronidu) lub innych związków, takich jak nor-kodeina.

Badania pokazują, że aktywność CYP2D6 jest kluczowym czynnikiem decydującym o działaniu kodeiny. W populacji ludzkiej istnieje ogromna zmienność genetyczna w funkcji CYP2D6:

- Osoby z słabą aktywnością CYP2D6 (ang. poor metabolizers) nie wytwarzają wystarczającej ilości morfiny, co skutkuje brakiem działania euforycznego i przeciwbólowego kodeiny.

- Osoby z normalną aktywnością CYP2D6 mogą odczuwać działanie kodeiny w sposób typowy.

- Osoby z bardzo wysoką aktywnością CYP2D6 (ang. ultrarapid metabolizers) mogą doświadczyć intensywnego działania już przy niskich dawkach, co może zwiększać ryzyko efektów ubocznych, takich jak depresja oddechowa.

Badania:

- Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. (2014). *Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Cytochrome P450 2D6 Genotype and Codeine Therapy: 2014 Update*. **Clin Pharmacol Ther.** 2014;95(4):376-382. DOI: 10.1038/clpt.2013.254.
Badanie to pokazuje, że różnice w genotypie CYP2D6 są kluczowe w działaniu kodeiny.

- Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M, et al. (2007). *Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in ultra-rapid metabolisers due to CYP2D6 duplication*. **Pharmacogenomics J.** 2007;7(4):257-265. DOI: 10.1038/sj.tpj.6500414.
Autorzy opisują, że osoby z podwyższoną aktywnością CYP2D6 mogą doświadczać intensywniejszego działania kodeiny.


2. Tolerancja krzyżowa lub pre-eksponowanie receptorów opioidowych

Osoby, które wcześniej stosowały opioidy (np. tramadol, morfinę, oksykodon), mogą mieć rozwiniętą tolerancję krzyżową. Długotrwała stymulacja receptorów opioidowych prowadzi do ich internalizacji (usunięcia z błony komórkowej) i obniżenia wrażliwości na opioidy.

- Bailey CP, Connor M. (2005). *Opioids: cellular mechanisms of tolerance and physical dependence*. **Curr Opin Pharmacol.** 2005;5(1):60-68. DOI: 10.1016/j.coph.2004.08.012.
To badanie szczegółowo omawia mechanizmy molekularne tolerancji receptorów opioidowych, w tym ich desensytyzację i internalizację.


3. Efekt oczekiwań i percepcji

Działanie opioidów, szczególnie kodeiny, może być różnie postrzegane przez osoby oczekujące intensywnego działania euforycznego. kodeina, jako słaby opioid, może nie dostarczyć takich efektów, szczególnie u osób bez doświadczenia z opioidami, które mogą nie rozpoznać subtelnych efektów pierwszego użycia.

Badania:

- Colloca L, Benedetti F. (2005). *Placebos and painkillers: is mind as real as matter?* **Nat Rev Neurosci.** 2005;6(7):545-552. DOI: 10.1038/nrn1705.
Autorzy omawiają wpływ oczekiwań i mechanizmów placebo na percepcję działania leków.


4. Różnice w biodostępności i farmakokinetyce

kodeina wykazuje umiarkowaną biodostępność (ok. 50-60% po podaniu doustnym), a jej metabolizm może być zmienny w zależności od czynników takich jak dieta, interakcje z innymi lekami, czy ogólny stan zdrowia.

Badania:

- Poulsen L, Arendt-Nielsen L, Brosen K, Sindrup SH. (1996). *The hypoalgesic effect of codeine and its active metabolite, morphine, in relation to CYP2D6*. **Br J Clin Pharmacol.** 1996;41(6):547-553. DOI: 10.1046/j.1365-2125.1996.03460.x.
Badanie pokazuje, że różnice w farmakokinetyce kodeiny mogą prowadzić do zróżnicowanej odpowiedzi na lek.

Ależ proszę Cię bardzo kolego.

[freezin9moon]

Nawiasem mowiac, ta sama zaleznosc miedzy CYP2D6 wystepuje rowniez przy tramadolu, co tlumaczy szczegolna popularnosc tegoz w niektorych rejonach Afryki. Statystyczny murzynek Bambo przerabia az milo .

[Yessirskii]

Może receptory mi się wyrobią po jakimś czasie.

I sam sobie udzieliłeś odpowiedzi. Nudności nie było?

Wczoraj o północy wleciało 25 tabletek, a dzisiaj o 18 kolejne 16. Brane na pusty żołądek. Nudności żadnych, żadnych bóli brzucha, ani odruchów wymiotnych.

[RuchRych]

@freezin9moon @Merx

No cóż, dzięki za wykład. W opozycji do tego mam tylko doniesienia anegdotyczne, gdzie pierwsze podanie opio, czy to u mnie przed laty kody rekreacyjne, czy u bliskiego morfiny medycznie spowodowało nudności/wymioty i brak docelowego efektu. Dopiero drugie podanie było ok.

Jeśli to mit powodowany różnymi czynnikami, nie mi udowadniać że jest inaczej.

Mimo wszystko "przygodę" z opio warto rozpocząć próbą uczuleniową, zwłaszcza z kodą, czy też jest to mit?

[ErenKruger]

@RuchRych próbę uczuleniową warto robić zawsze, bo co jak ktoś „zapomniał” o leku który bierze na stałe, nie zna interakcji czy samych mechanizmów działania? To akurat zwykła ostrożność - jeden użytnik wyżej łyknął 1.5 dużej paki thio i się zawiódł (niedziałaniem), a ktoś inny by usnął, zwymiotował przez sen i się udławił. Albo i lepiej - był zwyczajnie uczulony. Znam kolesia uczulonego na etanol. Poważnie.
Know your source, body & substance czy jak to tam szło. Peace!

[Ptaszyna]

Niedobor enzymow watrobowych, spozycie na pelny zoladek, niepozadane interakcje z innymi lekami. Jak niby masz miec niewyrobione receptory, skoro organizm naturalnie produkuje endorfiny.

Raczysz żartować?Ja mam wrażenie, że ten jebany, gówniany organizm ludzki to sam nic nie produkuje, poza jebanymi hormonami stresu. Tego akurat nasze ciało nam nigdy nie żałuje. Natomiast tych endorfin to produkuje tyle, że widać po tym jacy wszyscy są szczęśliwi na ulicach.

Jesteśmy przez ewolucję świetnie przystosowani do tego, żeby czuć się jak gówno, stąd ludzie ćpają, chleją i biorą leki na potęgę.

[DobryWujas]

Dzk za odpowiedź ale nie za bardzo rozumiem o co ci chodzi z tym lataniem po aptekach i o skręcie. Wsensie ja nie zamierzam tego brać regularnie, nie jestem aż tak głupi... Chce tylko z ciekawości parę razy próbować. Może receptory mi się wyrobią po jakimś czasie, może spróbuje soku z grejpfruta... Jakie powinny być przerwy być przerwy między braniem, wziąć dzisiaj kolejne tabletki, czy czekać parę dni? Swoją drogą to serio pojebane że wzielem wczoraj w sumie 7,5 g sulfogwajakolu a nie czułem tego ani trochę na żołądku.

@Yessirskii

Zgłaszam się o udostępnienie mi praw autorskich! Chce sobie pierdolnąć ten tekst na ścianie i codziennie na niego patrzeć.

@ErenKruger

No ja z najciekawszych uczuleń to lateks (że prezerwatywy hehe). I paracetamol. Chyba mnie przebiłaś. :(


Tak w ogóle to ja wczoraj dostałem napadu epileptycznego po kodeinie. Za szybko wziąłem kolejną paczkę, bo po 2h i dostałem bardzo dziwny stan. Taki jakby zwiotczenie mięśni, ale bardzo dziwne, wręcz irytujące, pobudzenie, niedoćpanie co jest oczywiste. I akurat po 3h skoczyłem po 3 pake i wtedy mnie jebło na mieście ehh... Coś mi się wydaje że wtedy szlak metaboliczny wygląda trochę inaczej niż przy normalnym dawkowaniu. Tak choruję na epi.

[slodkapszczolka]

@Up
TAK!!!!
nie to żebym się cieszył z twojego napadu, ale kiedyś (chyba w wątku o BDO ale nie pamiętam) gadaliśmy o tym że oboje mamy epi i ja dostaję napadów po K a tobie się to nie zdarzyło. Powiedz proszę czy to było w ciągu czy przy braniu na sportowo? I jaki to był rodzaj napadu?