TALK - Rozmowy [H]

[FrozenSynapse]

Taki temacik aby rozkręcić ten dział.

Na polskiej wikipedii pod hasłem escitalopram jest napisane: Klasyfikowany do nowej podgrupy: ASRI (allosteric serotonin reuptake inhibitor).
Hasło 'allosteryczny' jest tutaj kluczem, którego nie potrafię do końca rozkminić. Fachowe opisy mi za wiele nie mówią (biochemia level hard), a wiki rzecze:

Allosteria – zmiana powinowactwa chemicznego białka do cząsteczek [...], przez zmianę struktury przestrzennej.

Załóżmy teoretycznie (pomijając moje pierdolenie, które na pewno się pojawi jeśli się to już nie stało), że sytuacja wygląda tak:

[ external image ]

Są 3 rysunki:
1) jest receptor i substancja która ma się do niego przyłączyć
2) substancja przyłącza się do receptora, ale..
3) w wyniki jego nieprawidłowego kształtu cząsteczka jest rozrywana przez co neuroprzekaźnik nie działa do końca jak powinien

[ wiem że w tym schemacie chodzi o coś zgoła innego, ale nie miałem lepszego przykładu pod ręką; zaczerpnięte z Biochemii Harpera, z której nic nie rozumiem ]

Czyli co ? Substancja będąca allosteryczną (jak escitalopram) jest w stanie powiedzmy zmienić kształt receptora serotoninowego tak, aby się ona do niego w odpowiedni sposób przyłączała (cząsteczka nie byłą rozrywana - jak na schemacie) ? Oczywiście na przykładzie ASRI nie działoby się to natychmiast, a powiedzmy po odpowiednim czasie przyjmowania leku.
Z drugiej strony gdzieś czytałem, że to jest klasyczny SSRI o mniejszych efektach ubocznych, a słowo 'allosteric' dorobiła sobie firma, która owy lek stworzyła :) Ale nie o tym mowa, więc tą kwestię można pominąć milczeniem.

Sorry za nienaukowy bełkot, ale inaczej nie potrafiłem tego napisać a nurtuje mnie ta kwestia od pewnego czasu.

[Berig]

"Nazwa allosteryczny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (ASRI) jest związana z podwójnym mechanizmem działania escitalopramu. Lek ten modyfikuje przestrzennie receptor serotoninowy (transporter serotoniny), a następnie wywiera na niego selektywny wpływ hamujący wychwyt zwrotny neuroprzekaźnika. Ten pierwszy element, czyli modyfikacja struktury przestrzennej białka z którym wiąże się lek, jest wyróżnikiem działania escitalopramu." - modulatory allosteryczne zmieniają miejsca aktywne białek, przez co mogą one być dopasowane lub zablokowane wobec konkretnego rodzaju ligandów.

Źródło: http://www.lundbeck.com/upload/pl/files ... ASRI_1.pdf

[Mandark]

Berig ogólnie wyjaśnił, ale ja trochę naprostuję Twoje myślenie :P

Na polskiej wikipedii pod hasłem escitalopram jest napisane: Klasyfikowany do nowej podgrupy: ASRI (allosteric serotonin reuptake inhibitor).

Nie ma takiej nowej "podgrupy", to nie zmienia mechanizmu terapeutycznego tej substancji.

Hasło 'allosteryczny' jest tutaj kluczem, którego nie potrafię do końca rozkminić. Fachowe opisy mi za wiele nie mówią (biochemia level hard), a wiki rzecze:

Są 3 rysunki:
1) jest receptor i substancja która ma się do niego przyłączyć
2) substancja przyłącza się do receptora, ale..
3) w wyniki jego nieprawidłowego kształtu cząsteczka jest rozrywana przez co neuroprzekaźnik nie działa do końca jak powinien

Ten enzym na rysunku katalizuje (ułatwia) rozerwanie wiązania. To, że wiązanie pęka, jest jak najbardziej prawidłowe i pożądane :) Nie zachodzą tu oddziaływania allosteryczne, po prostu enzym zmienia konformację (kształt) pod wpływem przyłączenia substratu, naprężając wiązanie i ułatwiając jego zerwanie. Allosteryczne działanie pojawiłoby się, gdyby do enzymu przyłączyła się w innym miejscu (allosterycznym) jakaś cząsteczka, niebędąca substratem reakcji, i ułatwiłą bądź utrudniła normane działanie enzymu, np. ułatwiając przyłączanie się do niego substratu. Samo wiązanie allosteryczne nie wiąże się z zachodzeniem żadnej reakcji czy aktywowaniem enzymu/receptora, jedynie moduluje jako oddziaływanie z innymi cząsteczkami.

Czyli co ? Substancja będąca allosteryczną (jak escitalopram) jest w stanie powiedzmy zmienić kształt receptora serotoninowego tak, aby się ona do niego w odpowiedni sposób przyłączała (cząsteczka nie byłą rozrywana - jak na schemacie) ?

Kilka wstępnych wyjaśnień: starszy lek, citalopram, składał się z dwóch "komponentów": (R)-citalopramu i (S)-citalopramu. Ponieważ patent na citalopram wygasał, producent wyizolował (S)-citalopram, nazwał go "escitalopram" i sprzedaje jako nowy lek.
Nie mam teraz czasu, żeby się zagłębić, ale wygląda na to, że (R)-citalopram łączył się z miejscem allosterycznym transportera serotoniny (którego działanie blokują leki z grupy SSRI) i tym samym osłabiał wiązanie escitalopramu z tym transporterem. Dlatego escitalopram działa na transporter silniej niż mieszaninia (S)-citalopramu i escitalopramu.

Z drugiej strony gdzieś czytałem, że to jest klasyczny SSRI o mniejszych efektach ubocznych, a słowo 'allosteric' dorobiła sobie firma, która owy lek stworzyła :) Ale nie o tym mowa, więc tą kwestię można pominąć milczeniem.

Zapewne. To ciekawy aspekt działania leku, ale nie sprawia, że mechanizm terapeutyczny różni się czymkolwiek od innych leków z grupy SSRI.

[pyziulkaaa]

Nowa grupa niestety nie zawsze jest pomocna

[Uroboros]

...

Także i to badanie miało charakter wieloośrodkowy i obejmowało 44 ośrodki w 8 krajach Europy. Pacjenci otrzymywali 10-20 mg escitalopramu (146 osób) lub 75-150 mg wenlafaksyny XR (142 osoby). Jeśli chodzi o efektywność leczenia nie stwierdzono tu różnic natomiast różnice
dotyczyły większej szybkości uzyskania odpowiedzi klinicznej na leczenie i osiągnięcia remisji w grupie pacjentów otrzymujących escitalopram. W analizie statystycznej pacjenci otrzymujący escitalopram ujawniali odpowiedź na leczenie 4,6 dnia wcześniej niż leczeni wenlafaksyną. Spośród pacjentów którzy uzyskali remisję, pacjenci otrzymujący escitalopram osiągali ją statystycznie o 6,6 dnia szybciej. Tak więc omówione wyżej wyniki badań wskazują na to, że escitalopram jest lekiem bardziej skutecznym klinicznie od citalopramu.

Czyli citalopram słabszy, na odstawkę (S)-citalopramu jak znalazł. A, że do tego wyczytałem, że działa na zasadzie metadonu - jestem w siódmym niebie, bo sama tianeptyna ciśnienia na opio nie zwalcza skutecznie, albo nie w dawkach, co biorę.

[Berig]

@up
To nie tak. citalopram zawiera 50% aktywnego enancjomeru i 50% nieaktywnego, natomiast dawkowanie masz 2 razy większe niż dla escitalopramu ze zrozumiałych względów.

Co to znaczy, że działa na zasadzie metadonu? Wspólne jest tylko to, że oba są podawane jako lekarstwo w formie racematu.

[Uroboros]

No ja zrozumiałem, że oddziałuje na receptory opioidowe w pewien sposób tak jak metadon czy bupra - wysyca receptory. I ćpać się odechciewa. Właśnie jadę do psychiatry, to co, próbować go ogarniać? Bo mi SSRI już całkiem odstawili, a to też niedobrze.

[Amunicja]

No ja zrozumiałem, że oddziałuje na receptory opioidowe w pewien sposób tak jak metadon czy bupra - wysyca receptory. I ćpać się odechciewa. Właśnie jadę do psychiatry, to co, próbować go ogarniać? Bo mi SSRI już całkiem odstawili, a to też niedobrze.

Nie pomieszało ci się czasem z tianeptyną ? :-P Brałem kiedyś esci i jakiegokolwiek działania opioidowego (nawet progowego) nie stwierdzono.

[Uroboros]

Turas, ale ja właśnie piszę o citalopramie, w przypadku escitalopramu tego nie ma ;). A wiedzę opieram o ten link Beriga parę postów wyżej, jak masz trochę czasu to poczytaj, może też się dogadasz z psychiatrą, żeby ci citalopram przepisała :P.