Nie wiedziałem gdzie to dać to najbardziej do nootropów. TAK-653, NBI 1065845,

Potencjalny antydepresantoraz Ciekawa rzecz dla mnie i można już ją kupić. Co sądzicie?

TAK-653 (NBI-1065845) – nowy eksperymentalny antydepresant

Poniżej znalezione przeze mnie artykuły i informacje związane z TAK-653. To nowy (teraz się pisze, że potencjalny bo jeszcze nie zarejestrowany przez właściwą komisję) antydepresant o właściwościach nootropowych, którego mechanizm działania przypomina ketaminę. Dział już od pierwszych dni podawania. Skuteczny na silną, lekooporną depresję. Jest wielu ludzi, którzy bez wątpienia spróbowaliby tego nowego leku, gdyby mieli taką możliwość.


TAK-653 skutecznie działa już po 6 dniach

Antagonista receptora N-metylo-d-asparaginianowego, ketamina, wykazuje szybkie i trwałe działanie przeciwdepresyjne u pacjentów z depresją oporną na leczenie (TRD), ale jej stosowanie wiąże się z psychotomimetycznymi działaniami niepożądanymi. Dowody sugerują, że aktywacja receptorów α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowych (AMPA), po której następuje aktywacja szlaku sygnałowego mechanicznego celu rapamycyny (mTOR) i produkcja białka czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) może leżeć u podstaw skuteczności przeciwdepresyjnej ketaminy. W tym badaniu scharakteryzowaliśmy przeciwdepresyjne działanie TAK-653, nowego aktywatora receptora AMPA o praktycznie zerowej aktywności agonistycznej.
W szczurów pierwotnych neuronów korowych, TAK-653 znacznie wzrosła fosforylowane i aktywowane formy mTOR i p70S6 kinazy i ich upstream regulatorów Akt i zewnątrzkomórkowej kinazy regulowanej sygnałem (ERK). TAK-653 również znacząco zwiększał poziom białka BDNF w pierwotnych neuronach korowych szczura. ketamina w dawce 30 mg/kg, i.p. wywoływała efekty przeciwdepresyjne w modelu redukcji zachowań uległych (RSBM) u szczurów. Efekt przeciwdepresyjny ketaminy był blokowany przez wstępne traktowanie antagonistą receptora AMPA NBQX w dawce 10 mg/kg, i.p., wskazując na zasadniczą rolę aktywacji receptora AMPA w efekcie przeciwdepresyjnym ketaminy. Zgodnie z tym odkryciem, podprzewlekłe podawanie TAK-653 przez 6 dni wywołało znaczący efekt przeciwdepresyjny w RSBM szczura. W przeciwieństwie do ketaminy, jednak TAK-653 nie wywołać hiperlocomotor odpowiedzi w szczurach, które jest indeks behawioralne związane z psychotomimetycznych skutków ubocznych u ludzi. TAK-653 może być obiecującym lekiem w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, w tym TRD, z możliwością poprawy profilu bezpieczeństwa w porównaniu z ketaminą.

Źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34655652/

TAK-653 – modulator receptorów AMPA

TAK-653 jest eksperymentalnym lekiem badanym jako środek do leczenia depresji opornej na inne metody leczenia. Został opracowywany przez firmę Takeda (Millennium Pharmaceuticals, Inc.)

Mechanizm działania

TAK-653 jest selektywnym pozytywnym allosterycznym modulatorem receptora AMPA. TAK-653 i inne pozytywne modulatory allosteryczne wzmacniają działanie wiązania agonisty w głównym miejscu receptora AMPA poprzez spowolnienie tempa desensytyzacji i internalizacji receptora.

Badania nad lekami przeciwdepresyjnymi

Istnieją dowody sugerujące, że aktywacja receptora AMPA, następnie aktywacja mTOR i regulacja BDNF mają kluczowe znaczenie dla przeciwdepresyjnego działania antagonistów receptora NMDA, takich jak ketamina. Zablokowanie receptora AMPA niweluje antydepresyjne działanie ketaminy. Poprzez aktywację działania endogennego glutaminianu na receptor AMPA, TAK-653 bardziej bezpośrednio wpływa na receptory AMPA.

Potencjalne zastosowanie TAK-653 jako środka niepsychotomimetycznego (prawdopodobnie ze względu na brak aktywności antagonisty NMDA) jest wymieniane jako powód jego badania. Wstępne badania wykazały, że TAK-653, w przeciwieństwie do ketaminy, nie wywoływał reakcji hiperlokomotorycznych u szczurów. Jednak późniejsze badanie na ludziach badające właściwości stymulujące OUN i tolerancję TAK-653 wykazało, że chociaż właściwości stymulujące OUN leku były mniej wyraźne niż w przypadku innych psychostymulantów, TAK-653 wydawał się mieć co najmniej pewne efekty podobne do stymulantów. W badaniu nie odnotowano żadnych poważniejszych skutków ubocznych.

Agoniści receptora AMPA prawdopodobnie nie nadają się do zastosowań klinicznych, ponieważ stwarzają ryzyko wywołania drgawek i neurotoksyczności wywołanej nadmiernym pobudzeniem w dawkach zbliżonych do ich zakresu terapeutycznego. TAK-653 posiada minimalne właściwości bezpośredniego agonisty AMPA. TAK-653 zapewnia 419-krotny margines bezpieczeństwa przed drgawkami w stosunku do dawek terapeutycznych u szczurów.

Źródło: https://en.wikipedia.org/wiki/TAK-653

Tak-653 jest bezpieczny

Agonistyczny profil aktywatorów receptora AMPA (AMPA-R) może wiązać się z ryzykiem wystąpienia napadów padaczkowych i wystąpieniem reakcji na dawkę w kształcie dzwonu. W niniejszym opracowaniu przedstawiono charakterystykę farmakologiczną nowego aktywatora AMPA-R, TAK-653, który wykazuje minimalne właściwości agonistyczne. TAK-653 wiązał się z domeną wiążącą ligand rekombinowanego AMPA-R w sposób zależny od glutaminianu. TAK-653 ściśle aktywował indukowany glutaminianem napływ Ca2+ w komórkach CHO z ekspresją hGluA1i poprzez strukturalną ingerencję w Ser743 w GluA1.

W neuronach pierwotnych TAK-653 zwiększał wywołany przez AMPA napływ Ca2+ i prądy wywołane przez AMPA poprzez fizjologiczne AMPA-R z niewielkimi efektami agonistycznymi. Co ciekawe, TAK-653 wzmocnił elektrycznie wywołane EPSP za pośrednictwem AMPA-R silniej niż AMPA (agonista) lub LY451646 (aktywator AMPA-R z wyraźnym efektem agonistycznym) w preparatach mózgu. Co więcej, TAK-653 poprawił funkcje poznawcze zarówno dla pamięci roboczej, jak i pamięci kognitywnej (recognition memory), podczas gdy LY451646 zrobił to tylko dla pamięci kognitywnej, a AMPA nie poprawił żadnego z nich. Dane te sugerują, że ułatwienie fazowej aktywacji AMPA-R przez fizjologicznie uwolniony glutaminian jest kluczem do poprawy funkcji synaptycznych i poznawczych, a nieselektywna aktywacja spoczynkowych AMPA-R może negatywnie wpływać na ten proces. Co ważne, TAK-653 miał szeroki margines bezpieczeństwa zapobiegający drgawkom; TAK-653 wykazał 419-krotny (Cmax w osoczu) i 1017-krotny (AUC w osoczu) margines bezpieczeństwa u szczurów. Odkrycia te zapewniają wgląd w terapeutycznie ważny aspekt aktywatora AMPA-R.

Źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34267258/
Źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34290388/
Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8282797/

TAK-653 korzysta z mechanizmów działania ketaminy

ketamina wykazuje szybkie i długotrwałe działanie przeciwdepresyjne u pacjentów z depresją oporną na leczenie. Jej kliniczne zastosowanie jest jednak ograniczone przez niepożądane psychotomimetyczne skutki uboczne. Zgromadzone dowody z badań przedklinicznych wykazały, że działanie przeciwdepresyjne ketaminy zależy od aktywacji receptora kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA-R), co powoduje aktywację mechanizmu szlaku rapamycyny i uwalnianie neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego. Receptor AMPA-R stał się więc obiecującym celem dla nowych leków przeciwdepresyjnych o szybkim działaniu. Jednak prawie wszystkie znane aktywatory AMPA-R niosą ze sobą ryzyko wystąpienia krzywej dawka-odpowiedź w kształcie dzwonu i słabego marginesu bezpieczeństwa przed wystąpieniem drgawek.

Nasze dane sugerują, że aktywność agonistyczna jest związana nie tylko z ryzykiem krzywej dawka-odpowiedź w kształcie dzwonu i drgawkami, ale także ze zmniejszoną transmisją synaptyczną i efektami prokognitywnymi aktywatorów AMPA-R. W niniejszym przeglądzie opisujemy opracowane przez nas podejście do badań przesiewowych, które doprowadziło do odkrycia badanego aktywatora AMPA-R o niskiej aktywności agonistycznej, TAK-653. Następnie dokonaliśmy przeglądu profili in vitro i in vivo TAK-653, w tym jego działania prokognitywnego i przeciwdepresyjnego, a także jego profilu bezpieczeństwa, w porównaniu do znanych aktywatorów AMPA-R o aktywności agonistycznej oraz AMPA, agonisty AMPA-R. Niska aktywność agonistyczna TAK-653 może przezwyciężyć ograniczenia znanych aktywatorów AMPA-R. Ten artykuł jest częścią specjalnego zagadnienia “ketamina i jej metabolity”.

Źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36341809/

TAK-653 działa szybko

Antagonista receptora N-metylo-d-asparaginianu, ketamina, wykazuje szybkie i trwałe działanie przeciwdepresyjne u pacjentów z depresją oporną na leczenie (TRD), ale jej stosowanie wiąże się z psychotomimetycznymi skutkami ubocznymi. Istnieją dowody sugerujące, że aktywacja receptorów kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA), a następnie aktywacja szlaku sygnałowego mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR) i produkcja białka neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) może leżeć u podstaw przeciwdepresyjnej skuteczności ketaminy. W tym badaniu scharakteryzowaliśmy przeciwdepresyjne działanie TAK-653, nowego aktywatora receptora AMPA o praktycznie zerowej aktywności agonistycznej. W szczurzych pierwotnych neuronach korowych TAK-653 znacząco zwiększał fosforylowane i aktywowane formy kinazy mTOR i p70S6 oraz ich regulatorów Akt i kinazy regulowanej sygnałem pozakomórkowym (ERK). TAK-653 znacząco zwiększył również poziom białka BDNF w pierwotnych neuronach korowych szczura. ketamina w dawce 30 mg/kg i.p. wywoływała efekty podobne do leków przeciwdepresyjnych w modelu redukcji zachowań uległych (RSBM) u szczurów. Działanie przeciwdepresyjne ketaminy było blokowane przez wstępne leczenie antagonistą receptora AMPA NBQX w dawce 10 mg / kg, i.p., co wskazuje na istotną rolę aktywacji receptora AMPA w działaniu przeciwdepresyjnym ketaminy.

Zgodnie z tym odkryciem, okresowe podawanie TAK-653 przez 6 dni wywołało znaczące działanie przeciwdepresyjne w RSBM szczura. Jednak w przeciwieństwie do ketaminy, TAK-653 nie wywoływał odpowiedzi hiperlokomotorycznej u szczurów, która jest wskaźnikiem behawioralnym związanym z psychotomimetycznymi skutkami ubocznymi u ludzi. TAK-653 może być obiecującym lekiem w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, w tym depresji opornej na leczenie, z potencjalnie lepszym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z ketaminą.

Źródło: https://www.sciencedirect.com/science/a ... via%3Dihub

ketamina, TAK-653 i GLYX-13

Konwencjonalne leki przeciwdepresyjne (mechanizmy amin biogennych) nie są w pełni skuteczne (np. objawy powracają po zakończeniu leczenia, nie wszyscy pacjenci reagują), przynoszą efekty dopiero po tygodniach codziennego dawkowania i nie wpływają na wszystkie symptomy choroby. W przeciwieństwie do nich, od 2006 roku pojawia się nowa klasa leków przeciwdepresyjnych, które wykazują szybki początek działania, wysoką skuteczność, działanie po zastosowaniu tylko jednej lub kilku dawek oraz pozytywny wpływ na pacjentów opornych na leczenie i na niektóre symptomy oporne na leczenie (np. anhedonia). W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano szybkie działanie przeciwdepresyjne ketaminy, kilku innych antagonistów receptora NMDA i skopolaminy. Mniej danych klinicznych jest obecnie dostępnych dla leków psychodelicznych, takich jak psylocybina, dwuetyloamid kwasu lizergowego (LSD) i ayahuasca. Mechanizmy działania szybko działających leków przeciwdepresyjnych nie są w pełni poznane. Wydaje się jednak, że ogólny mechanizm aktywujący wiąże się z aktywacją funkcji receptora AMPA. Chociaż trwałość działania przeciwdepresyjnego ketaminy i skopolaminy jest ograniczona, odnotowano, że leki psychodeliczne wywierają działanie przez wiele miesięcy. Główną przeszkodą w tworzeniu tego typu leków dla pacjentów z depresją są skutki uboczne i brak metod zapewniających trwałe działanie przeciwdepresyjne. W związku z tym kontynuowane są dalsze badania nad możliwościami leków. Esketamina ((S)-ketamina) została niedawno zatwierdzona przez FDA. Związki znajdujące się obecnie w fazie rozwoju klinicznego obejmują antagonistę receptora NMDA (R)-ketaminę, modulator receptora NMDA, GLYX-13 (Rapastinel) oraz aktywator receptora AMPA TAK-653. Dodatkowe grupy farmakologiczne przyniosły efekty w badaniach przedklinicznych, co sugeruje ich potencjał jako szybko działających środków. Należą do nich antagoniści receptora mGlu2/3, aktywatory receptora AMPA i negatywne allosteryczne modulatory receptorów GABAA(α5). We wszystkich przypadkach istnieją związki, które można wykorzystać do przeprowadzenia testów klinicznych potwierdzających trafność założeń.

Źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378256/

TAK-653 to psychostymulant

TAK-653 jest nowym pozytywnym modulatorem allosterycznym receptora AMPA w fazie badań klinicznych w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych (MDD). Badanie to miało na celu ocenę efektów farmakodynamicznych TAK-653 na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Przeprowadzono podwójnie ślepe, z użyciem placebo, trzyetapowe badanie krzyżowe (placebo, TAK-653 0,5 mg i 6 mg) z udziałem 24 zdrowych ochotników. Testy NeuroCart składające się z kołysania ciałem (BS), szczytowej prędkości sakkad (SPV), płynnych ruchów gałek ocznych (SP), zdolności adaptacyjnego śledzenia (AT), wizualnej skali analogowej Bowdle’a, Bonda i Ladera (B-VAS i BL-VAS) oraz testu Stroopa przeprowadzono przed podaniem dawki oraz 3,5 i 4 godziny po podaniu dawki. Dane analizowano przy użyciu mieszanej analizy kowariancji z wartością wyjściową jako kowariancją. Stwierdzono, że TAK-653 nie wpływał na BS i subiektywne działanie leku mierzone za pomocą B-VAS i BL-VAS przy obu dawkach. TAK-653 w dawce 0,5 mg zwiększał SPV (stopnie/sekundę) (19,49 [5,98, 32,99], P = 0,02) i wpływał na różnicę w czasie reakcji Stroopa między prawidłowymi zgodnymi i nieprawidłowymi odpowiedziami oraz liczbę poprawnych odpowiedzi w próbach niezgodnych (odpowiednio 22,0 [4,0, 40,0], P = 0,05 i -0,3 [-0,5, -0,1], P = 0,02). TAK-653 6 mg poprawił AT (%) (1,68 [0,51, 2,84], P = 0,02) i zwiększył SPV (stopnie/s) (15,40 [1,91, 28,90], P = 0,06) i SP (%) (2,32 [0,37, 4,27], P = 0,05). Na podstawie tych ustaleń można stwierdzić, że TAK-653 wykazał psychostymulujący profil farmakodynamiczny na NeuroCart zgodny z wcześniej opisanym wzrostem pobudliwości korowej po przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) ludzkiej kory ruchowej.

Źródło: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36153330/
Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9509332/

Poniżej kilka linków do tematów nie związanych bezpośrednio z TAK-653

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1502506/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5487269/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4506648/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7175173/

Opinie z reddita

Pełny sukces

Jak dotąd projekt okazał się w moim przypadku pełnym sukcesem. Nie tylko zwiększyło się moje IQ o 7 punktów, a mojego przyjaciela o 6, ale naprawdę czuję, że jestem mądrzejszy będąc na tej substancji i podejmuję wiele trafnych, intuicyjnych decyzji. Stałem się bardziej skupiony na kwestiach zdrowotnych i to tak, jakby wynikało to z bardziej świadomego sposobu myślenia. Czasami łapię się na tym, że myślę bardziej z punktu widzenia trzeciej osoby, a moja świadomość ogólnie wydaje się być na wyższym poziomie.

Zastrzeżenie, o którym chciałbym tutaj wspomnieć, jest takie, że nie osiągnąłem żadnego z tych efektów natychmiast, poza zwiększonym IQ i poprawą pamięci roboczej. Działa na 100%, ale nie od razu. Zwykle w przypadku leków oczekuje się, że od razu zaczną działać. W moim przypadku nie wystąpił efekt psychoaktywny taki jak stymulacja. Inni doświadczyli czegoś przeciwnego, ale piszę o moim osobistym doświadczeniu z tą substancją.

Wrócę do niej za około dwa tygodnie. Może trochę później.

Źródło: https://www.reddit.com/r/NooTopics/comm ... periences/

Wzrosło moje IQ

Zauważyłem bardziej płynne myślenie i wewnętrzny monolog, a także większą płynność werbalną. Czuję, że mogę bardziej poczuć szczyt mojej głowy w uspokajający i przyjemny sposób. Jestem pewien, że moje IQ również wzrosło, ale nie zadałem sobie trudu, by sprawdzić o ile.

Myślę, że najważniejszą rzeczą jest zwiększona intuicja. Lepiej docieram do przyczyn problemów i jestem z tego powodu szczęśliwy.

Biorę 2 mg dziennie, na razie przez 5 dni.