Mechanizm działania i farmakokinetyka

Metadon jest syntetycznym opioidem, który działa na receptory opioidowe w mózgu, głównie na receptory µ (mu). Dzięki temu zmniejsza odczuwanie bólu i wywołuje efekty euforyczne, ale w niższych dawkach działa bardziej stabilizująco, co jest wykorzystywane w terapii substytucyjnej. Po podaniu p.o. działa 2-krotnie słabiej niż po podaniu pozajelitowym. Dostępność biologiczna metadonu wynosi 85%.

W Polsce metadon dostępny jest głównie w postaci syropów (racematu lub jego R-(–)-enancjomeru - lewometadonu), które są stosowane doustnie. Syropy dostępne w obiegu wydawane są na receptę w kategorii leków Rpw. Istnieją inne formy tego leku, takie jak np. tabletki czy roztwory do wstrzykiwań, jednak nie w naszym kraju.

Początek działania następuje 30–60 min po podaniu p.o., kilka min po podaniu i.v. Szczyt działania po 1,5–2 h, efekt utrzymuje się 4–8 h. Metabolizowany w wątrobie, nieczynne metabolity usuwane są z żółcią i moczem. t1/2 wynosi 13–50 h, a stacjonarne stężenie w surowicy krwi uzyskuje się po 3–5 dniach. Powtarzanie dawek prowadzi do kumulacji ("nasączenia"). Po nagłym odstawieniu metadonu mogą wystąpić objawy zespołu odstawienia.

Powinowactwo wiązania receptorów opioidowych izomerów metadonu (w porównaniu do morfiny) w nanomolach:
Racemat: MOR 1.7 DOR 435 KOR 405 (1:256:238)
Lewometadon: MOR 0.945 DOR 371 KOR 1860 (1:393:1968)
Morfina: MOR 1.8 DOR 90 KOR 317 (1:50:176)

Wskazania do stosowania

Metadon jest stosowany w:

• Zespole abstynencyjnym od opioidów - Metadon pomaga zastąpić szereg "upadlających" opioidów jednym "nieupadlającym" i redukować dawki podczas detoksu
• Terapii substytucyjnej uzależnienia od opioidów – Metadon pomaga pacjentom uzależnionym zmniejszyć objawy odstawienne i zmniejszyć pragnienie zażywania narkotyków
• Leczeniu bólu przewlekłego – jako lek drugiego rzutu, w przypadkach, gdy inne leki przeciwbólowe są nieskuteczne lub niewystarczające

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu,
• stosowanie inhibitorów MAO równolegle lub w ciągu ostatnich 14 dni
• organiczne choroby serca
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby i nerek
• niewyrównana cukrzyca
• porfiria
• okres karmienia piersią
• niedociśnienie tętnicze
• uszkodzenie OUN i wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego
• nasilone napady astmy oskrzelowej
• niewydolność oddechowa i przewlekła obturacyjna choroba płuc
• serce płucne
• oligemia (zmniejszona objętość krwi w organizmie)
• nie stosować w ciąży i w okresie karmienia piersią. Nie stosować u dzieci ani w czasie akcji porodowej

Stany wymagające zachowania ostrożności:
Pacjentom
• w podeszłym wieku i osłabionym,
• cierpiącym na:
- poważne zaburzenia czynności nerek i wątroby,
- organiczną chorobę serca,
- niedoczynność tarczycy,
- chorobę Addisona,
- rozrost gruczołu krokowego,
- zwężenie cewki moczowej,
- uporczywe zaparcia
metadon należy podawać ostrożnie i w zmniejszonych dawkach początkowych.
Należy zachować szczególną ostrożność, rozpoczynając leczenie metadonem u osób otrzymujących z powodu bólu inne leki opioidowe.
Lek może powodować uzależnienie.

Dawkowanie

Dawkowanie zależy od celu leczenia:

• Terapia substytucyjna: Zwykle zaczyna się od dawki 10–30 mg/dobę, a następnie stopniowo zwiększa w celu uzyskania odpowiedniego efektu. Dawkowanie jest dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta.
• Ból przewlekły: Początkowa dawka to zazwyczaj 2,5–10 mg co 8–12 godzin, w zależności od reakcji pacjenta. Dawkowanie również dostosowane jest do indywidualnych potrzeb pacjenta.
• Podczas detoksu: Początkowa dawka ustalana jest indywidualnie (w zależności od przyjmowanych wcześniej opioidów), następnie jest szybko "obcinana".

Ulotka syropu Methadone Hydrochloride f. Molteni

Interakcje z innymi lekami

Metadon może wchodzić w interakcje z innymi lekami, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, w tym depresji oddechowej. Należy szczególnie uważać przy:
• Inhibitorach CYP3A4 i CYP2B6 (np. niektóre leki przeciwgrzybicze, antybiotyki), które mogą zwiększać stężenie metadonu.
• Innych lekach działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (np. benzodiazepiny, alkohol).

Osłabianie działania metadonu
Działanie metadonu osłabiają: fenytoina, fenobarbital, karbamazepina (zwiększenie klirensu wątrobowego), ryfampicyna (zmniejszenie stężenia metadonu w surowicy krwi nawet o 50%), efawirenz, rytonawir, nelfinawir.

Nasilenie działania metadonu
Nasilenie działania metadonu może nastąpić podczas równoległego stosowania klonidyny, erytromycyny, cymetydyny, cyprofloksacyny, fluwoksaminy, sertraliny, leków przeciwgrzybiczych, np. ketokonazolu.

Nasilanie działania na OUN innych leków
Metadon nasila działanie depresyjne na OUN etanolu, innych leków opioidowych, leków uspokajających i nasennych, pochodnych fenotiazyny, wziewnych anestetyków.

Zespół odstawienia
Podobnie jak w przypadku innych czystych agonistów receptorów opioidowych może dojść do zespołu odstawienia przy równoczesnym stosowaniu tzw. czystych antagonistów opioidowych, częściowych agonistów lub antagonistów wykazujących aktywność agonistyczną, takich jak: nalokson, naltrekson, pentazocyna, nalbufina, butorfanol, buprenorfina. Alkalizacja moczu ogranicza eliminację metadonu.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane to:
• Zwiększenie masy ciała,
• uporczywe zaparcie,
• nadmierne pocenie się,
• ślinotok,
• opóźniona ejakulacja,
• brak łaknienia lub wzmożone łaknienie.
• Podczas leczenia metadonem może wystąpić wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes.

Lek może powodować uzależnienie podobne do występującego w przypadku stosowania morfiny i wywoływać podobne efekty:
- euforię i zmiejszenie pobudliwości,
- bezsenność,
- nudności,
- wymioty,
- zwiększenie napięcia mięśni gładkich jelit,
- trudności z oddawaniem moczu

W trakcie przyjmowania leku chorzy nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać urządzeń mechanicznych.

Przedawkowanie:
W następstwie znacznego przedawkowania może wystąpić:
- niewydolność oddechowa (zmniejszenie częstotliwości oddechu i osłabienie czynności życiowych, oddech typu Cheyne'a i Stokesa, sinica)
- głęboka senność mogąca przejść w stupor lub śpiączkę,
- znaczne zwężenie źrenicy,
- zanik napięcia mięśni szkieletowych,
- zimna i wilgotna skóra,
- czasami również bradykardia i niedociśnienie.
Leczenie przedawkowania metadonu ma na celu głównie przeciwdziałanie niewydolności oddechowej; należy przywrócić regularność czynności oddechowych, udrażniając układ oddechowy, stosując ciągłą, kontrolowaną wentylację oraz podając nalokson w powtarzanych dawkach do czasu usunięcia zagrożenia.

Zespół odstawienia

Objawy zespołu odstawienia po zaprzestaniu stosowania metadonu mogą być silne i obejmować:

• Niepokój, lęki
• Bóle mięśniowe, bóle stawów
• Zimne poty, dreszcze
• Nudności, wymioty
• Zaburzenia snu

Użycie w terapii substytucyjnej

Metadon jest stosowany w ramach programu terapii substytucyjnej, mającej na celu pomoc osobom uzależnionym od opioidów. Dzięki zastosowaniu metadonu pacjent unika efektów euforycznych wynikających z zażywania heroiny czy innych narkotyków, zmniejsza objawy odstawienne i może skupić się na leczeniu uzależnienia bez ryzyka używania nielegalnych substancji.