ISRIB (zintegrowany inhibitor odpowiedzi na stres) to eksperymentalny lek nootropowy, który został odkryty w laboratorium Petera Waltera na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF) poprzez półautomatyczne badanie dużej biblioteki małych cząstek.

Został on uznany za obiecujący ze względu na jego hamujący wpływ na indukowane fosforylacją eIF2α tworzenie cząsteczek stresu, które są znane ze swojego szkodliwego wpływu na tworzenie nowej pamięci.

W związku z powyższym oczywiste jest, że proces jego odkrywania leży gdzieś pośrodku linii rozciągniętej między nieco nagłym, nieoczekiwanym dreszczykiem chwili „Eureka!” a wyrafinowaną, coraz bardziej popularną techniką projektowania niestandardowych cząsteczek.

ISRIB został przetestowany, aby sprawdzić, czy będzie aktywny in vivo i stwierdzono, że łatwo przekracza barierę krew-mózg, z okresem półtrwania wynoszącym osiem godzin.

Wykazał on różne korzyści poznawcze w wielu badaniach na myszach. Jedno z najwcześniejszych badań z 2013 roku wykazało, że poprawia on uczenie się przestrzenne i związane ze strachem, mierzone standardowymi testami labiryntu wodnego i warunkowanego środowiska.

Późniejsze badania wykazały, że związek ten poprawił zdolność myszy z uszkodzonym mózgiem do uczenia się i tworzenia wspomnień w testach pamięci, co jest bardzo obiecujące dla przyszłych zastosowań w odwracaniu upośledzeń spowodowanych urazowym uszkodzeniem mózgu. W rzeczywistości leczenie ISRIB przywróciło tworzenie pamięci u myszy nawet kilka miesięcy po tym, jak doznały one urazowego uszkodzenia mózgu. Wykazano również potencjał w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona i Lou Gehriga.

Inne badania na myszach wielokrotnie wykazały, że IRSIB może pomóc złagodzić pogorszenie funkcji poznawczych związane ze starzeniem się, ponieważ zmniejszył związany z wiekiem spadek funkcji poznawczych u starszych myszy, korygując deficyty pamięci przestrzennej i poprawiając pamięć roboczą.

Początkowe wyniki były zbieżne z późniejszymi odkryciami, w których odnotowano poprawę pamięci u zdrowych myszy po podaniu ISRIB.

Mniej znane badania wykazały potencjał ISRIB w leczeniu objawów poznawczych i behawioralnych związanych z zespołem wrażliwego chromosomu X (FXS), najczęstszą monogenową przyczyną dziedzicznej niepełnosprawności intelektualnej i ASD, charakteryzującą się wieloma typowymi cechami autystycznymi, w tym dysfunkcjami poznawczymi, fobią społeczną, stereotypowymi zachowaniami, nadpobudliwością i nadwrażliwością na bodźce sensoryczne. Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi występuje u większości mężczyzn z FXS i 30% kobiet. Leczenie ISRIB znormalizowało tempo eliminacji kolców dendrytycznych i złagodziło deficyty związane z rozpoznawaniem społecznym u myszy z FXS, zwiększając preferencje dotyczące nowości społecznych.

Podczas gdy wszystkie dane badawcze dotyczące ISRIB pochodzą z badań na myszach, niepotwierdzone dowody sugerują, że jego korzyści wykraczają poza to, co dotychczas zaobserwowano naukowo, w tym poprawę funkcji wykonawczych i pozytywny wpływ na nastrój.

Oczekiwane korzyści z przyjmowania ISRIB

• poprawa pamięci i uczenia się;
• zwiększona samoświadomość;
• zwiększony poziom świadomości;
• lepsza elastyczność i odporność na stres;
• zwiększenie pewności siebie;
• działanie antydepresyjne;
• zwiększona produktywność;
• zwiększona płynność werbalna;
• zmniejszenie lęku społecznego;
• potencjalna pomoc w leczeniu deficytów poznawczych związanych z urazowym uszkodzeniem mózgu i „długim COVID-em”.

Potencjalne efekty uboczne

• zmniejszone zapotrzebowanie na sen;
• łagodna bezsenność;
• ból głowy;
• uczucie ściskania w czole.

Dawkowanie

ISRIB jest najczęściej przyjmowany doustnie, zwykle w dawce 10 - 20 mg raz dziennie.
Niektórzy użytkownicy preferują podawanie donosowe, ale nie jest jasne, czy zwiększa to biodostępność związku. Zastrzyki domięśniowe są generalnie odradzane ze względu na długotrwały ból i dyskomfort.

Kilka linków do badań naukowych

We found that treatment with the small molecule ISRIB, which restores translation downstream of eIF2α, conferred neuroprotection in prion-diseased mice without adverse effects on the pancreas. Critically, ISRIB treatment resulted in only partial restoration of global translation rates, as compared with the complete restoration of protein synthesis seen with GSK2606414. ISRIB likely provides sufficient rates of protein synthesis for neuronal survival, while allowing some residual protective UPR function in secretory tissue. Thus, fine-tuning the extent of UPR inhibition and subsequent translational de-repression uncouples neuroprotective effects from pancreatic toxicity. The data support the pursuit of this approach to develop new treatments for a range of neurodegenerative disorders that are currently incurable.

https://www.nature.com/articles/cddis201549

***

ISRIB represses the CHOP signal, but does not inhibit ERO1. Mechanistically, ISRIB increases the ER protein load with a marked perturbing effect on ERO1-deficient triple-negative breast cancer cells, which display impaired proteostasis and have adapted to a low client protein load in hypoxia, and ERO1 deficiency impairs VEGF-dependent angiogenesis. ERO1-deficient triple-negative breast cancer xenografts have an augmented ER stress response and its PERK branch. ISRIB acts synergistically with ERO1 deficiency, inhibiting the growth of triple-negative breast cancer xenografts by impairing proliferation and angiogenesis.

These results demonstrate that ISRIB together with ERO1 deficiency synergistically shatter the PERK-dependent adaptive ER stress response, by restarting protein synthesis in the setting of impaired proteostasis, finally promoting tumour cytotoxicity. Our findings suggest two surprising features in breast tumours: ERO1 is not regulated via CHOP under hypoxic conditions, and ISRIB offers a therapeutic option to efficiently inhibit tumour progression in conditions of impaired proteostasis.

https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com ... /bph.15927

***

ISRIB reduces the viability of cells subjected to PERK-activation by chronic endoplasmic reticulum stress. eIF2α phosphorylation is implicated in memory consolidation. Remarkably, ISRIB-treated mice display significant enhancement in spatial and fear-associated learning. Thus, memory consolidation is inherently limited by the ISR, and ISRIB releases this brake. As such, ISRIB promises to contribute to our understanding and treatment of cognitive disorders.

https://elifesciences.org/articles/498

***

ISRIB likely provides sufficient rates of protein synthesis for neuronal survival, while allowing some residual protective UPR function in secretory tissue. Thus, fine-tuning the extent of UPR
inhibition and subsequent translational de-repression uncouples neuroprotective effects from pancreatic toxicity. The data support the pursuit of this approach to develop new treatments for a range of neurodegenerative disorders that are currently incurable.

https://sci-hub.st/10.1038/cddis.2015.49

***

Systemic administration of the small-molecule inhibitor of the ISR called ISRIB (trans-isomer) prevents Aβ-facilitated LTD and abrogates spatial learning and memory deficits in the hippocampus in exogenous synthetic Aβ-injected rats. Moreover, ex vivo evidence indicates that ISRIB normalizes protein synthesis in the hippocampus. Targeting the ISR by suppressing the eIF2α phosphorylation cascade with the eIF2B activator ISRIB may provide protective effects against the synaptic and cognitive disruptive effects of Aβ which likely mediate the early stage of sporadic AD.

https://www.nature.com/articles/s41398-022-01862-9

***

To investigate this hypothesis, we used a PERK/p-eIF2α/ATF4-specific inhibitor, integrated stress response inhibitor (ISRIB), to treat hspa8−/− homozygous embryos from 24 to 96 hpf (Sidrauski et al., 2013). As expected, treatment with ISRIB significantly restored normal development of PAs, pectoral fins and eyes (Fig. 8A,B). Likewise, inhibiting Perk/p-eIF2α/Atf4 activity with ISRIB also rescued the reduced expression of the NCC marker gene sox9a in hspa8 mutant embryos at 96 hpf (Fig. 8C). Similar results were observed in the Alcian Blue-stained cartilage of hspa8 mutant embryos at 96 hpf after ISRIB treatment (Fig. 8D,E). The rescuing of PA deficiency phenotypes on ISRIB treatment was also observed at 96 hpf in hspa8 mutant embryos with a Tg(fli1:EGFP) transgenic background (Fig. 8F). Additionally, ISRIB treatment gradually increased the inhibitory effect on the induced p53 mRNA levels in hspa8 mutant embryos at 48 and 96 hpf (Fig. 8G), suggesting that inhibition of Perk/p-eIF2α/Atf4 pathway reduces Hspa8 depletion-induced p53 activity. To further confirm that the rescuing effects of ISRIB treatment are a result of a reduced UPR response, we examined the protein levels of Atf4 in PAs after mutant embryos were treated by ISRIB from 24 to 96 hpf. Indeed, treatment with ISRIB reduced the Hspa8 depletion-induced increase in protein levels of Atf4 in PAs (Fig. 8H). Taken together, these results suggest that Hspa8 depletion leads to activation of the Perk/p-eIF2α/Atf4 signaling pathway, resulting in p53 activation as well as aberrant development of PAs.

https://journals.biologists.com/jcs/art ... -selective