18
_______
Karbamazepina
|
||
tłum. J. Rybakowski
|
||
Karbamazepiną |preparaty używane
w Polsce: Amizepin, Tegretol, Neurotop-retard przyp,
tłum.] to pochodna iminostylbenu, zbliżona budową do
imipraminy. W Stanach Zjednoczonych lek jest zatwierdzony
do leczenia padaczki płata skroniowego oraz neuralgii
nerwu trójdzielnego (ryc. 18-1). Wiele danych wskazuje na
skuteczność karbamazepiny w leczeniu ostrych epizodów
manii oraz w farmakologicznej profilaktyce choroby
afektywnej dwubiegunowej.
DZIAŁANIE
FARMAKOLOGICZNE
Farmakokinetyka
Karbamazepiną wchłania się powoli
i nieregularnie z przewodu pokarmowego, a wchłanianie
wzmaga się w razie przyjmowania leku w trakcie posiłku.
Najwyższe stężenia leku w osoczu występują po 2-8 h po
podaniu pojedynczej dawki leku; ustalone stężenia leku są
uzyskiwane po podawaniu stałej dawki przez 2-4 dni. Okres
półtrwania karbamazepiny w początkowym okresie leczenia
jest bardzo zróżnicowany: podczas podawania długotrwałego
wynosi 12- 17 h. Karbamazepiną jest metabolizowana w
wątrobie i wydalana przez nerki. Metabolit karbamazepiny
10-, 11 -epoksyd wykazuje aktywność przeciwdrgawkową.
Jego aktywność psychotropowa związana z leczeniem choroby
afektywnej dwubiegunowej jest nieznana.
Farmakodynamika
Działanie przeciwdrgawkowe
karbamazepiny jest prawdopodobnie związane z jej wpływem
na obwodowe receptory benzodiazepinowe umiejscowione w
mózgu, z pobudzaniem receptorów adrenergicznych
alfa2 lub stabilizacją kanałów sodowych w
komórkach nerwowych. Ośrodkowe receptory benzodiazepinowe
są mniej więcej tym samym, czym receptory typu A kwasu
gamma-aminomasłowego (GABA), na które działają
benzodiazepiny. Te receptory są związane z miejscem
wiązania GABA oraz chlorowym kanałem jonowym. Obwodowe
receptory benzodiazepinowe, występujące zarówno w
obwodowym układzie nerwowym, jak i w o.u.n, są uważane za
regulatory czynności kanału wapniowego. Możliwość takiego
działania karbamazepiny jest interesująca teoretycznie
ze względu na coraz częstsze stosowanie inhibitorów
kanału wapniowego w leczeniu choroby afektywnej
dwubiegunowej typu I.
|
||
![]() |
||
112 Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
Teoretycznie rzecz ujmując, inny
mechanizm przeciwmaniakalnego działania karbamazepiny
może być związany ze zjawiskiem kindlingu (rozniecania).
Rozniecanie jest zjawiskiem elektrofiz-jologicznym,
polegającym na tym, że powtarzalne stosowanie bodźców
podprogowych powoduje w końcu w pobudzanym neuronie
wyzwolenie potencjału czynnościowego. Wysunięto hipotezę,
że choroba afektywna dwubiegunowa może stanowić odmianę
padaczki struktur układu limbicznego, a w niej leczenie
karbamazepiną daje dobre wyniki; jednakże wyniki badań
elektroencefalograficznych (EEG) u większości pacjentów z
chorobą afektywna dwubiegunową, u których uzyskuje się
korzystne wyniki leczenia karbamazepiną, są
prawidłowe.
WSKAZANIA
Epizody
maniakalne
Karbamazepiną jest prawdopodobnie
równie skuteczna jak lit w leczeniu epizodów
maniakalnych. Pomimo to lit jest nadal lekiem z wyboru w
tych stanach, ponieważ karbamazepiną może powodować
choć rzadko poważne objawy niepożądane. Obecne
doświadczenia kliniczne i wyniki badań wykazują jednakże,
że karbamazepiną jest prawdopodobnie bardziej skuteczna w
leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej z szybką zmianą
faz oraz u chorych z zespołami maniakalnymi, w których
występują objawy dysforyczne. W leczeniu epizodów
maniakalnych karbamazepiną może być stosowana jako jedyny
lek lub w połączeniu z lekiem przeciw-psychotycznym,
jednakże występujące wtedy objawy uboczne z o.u.n,
(poczucie zmęczenia, zawroty głowy, ataksja) pojawiają
się ze zwiększoną częstością. Chorzy, u których nie
występuje korzystny wynik leczenia samym litem, mogą
wykazywać dobrą reakcję terapeutyczną po dodaniu do litu
karbamazepiny. Jeśli u chorego stwierdza się korzystny
wynik leczenia, należy podjąć próbę odstawienia litu w
celu oceny, czy chory może być leczony samą
karbamazepiną. W razie łącznego stosowania litu i
karbamazepiny lekarz powinien ograniczyć do minimum lub
przerwać podawanie jakiegokolwiek innego leku
przeciwpsychotycznego, uspokajającego lub leku o
działaniu antycholinergicznym, których chory używa. Ma
to na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia niepożądanych
objawów ubocznych związanych z używaniem wielu leków. Aby
terapię łączoną litem i karbamazepiną można było uznać za
nieskuteczną, zarówno lit, jak i karbamazepiną powinny
być stosowane w dawkach zapewniających standardowe
lecznicze stężenia w osoczu. Do leczenia epizodów
maniakalnych konieczne jest uzyskanie osoczowych stężeń
karbamazepiny od 8 do 12 ug/ml. Do określenia
skuteczności karbamazepiny zwykle wystarczający jest
trzytygodniowy okres jej podawania, pod warunkiem że
stężenie leku w osoczu jest utrzymywane w granicach
terapeutycznych.
Choroba afektywna
dwubiegunowa
Sama karbamazepiną oraz
karbamazepiną w połączeniu z litem stanowią skuteczny
sposób farmakologicznej profilaktyki epizodów choroby
afektywnej dwubiegunowej. Procedura ta zmniejsza częstość
występowania epizodów zarówno maniakalnych, jak i
depresyjnych u 50-70% chorych.
Karbamazepiną jest stosowana
także w połączeniu z pochodnymi kwasu waproinowego. Są to
leki przeciwdrgawkowe, skuteczne również w leczeniu
choroby afektywnej dwubiegunowej typu I. W razie
jednoczesnego używania karbamazepiny i walproinianu dawka
karbamazepiny powinna być zmniejszona, ponieważ
walproinian wypiera karbamazepinę z połączeń z białkami,
natomiast dawka walproinianu niekiedy powinna być
zwiększona.
Schizofrenia i psychoza
schizoafektywna
Kilka dobrze kontrolowanych badań
wskazuje na skuteczność karbamazepiny w leczeniu
schizofrenii i psychozy schizoafektywnej.
Prawdopodobieństwo uzyskania korzystnego działania
|
||
Karbamazepiną 113
leku jest większe u chorych, u
których występują objawy wytwórcze (np. omamy), niewiele
zaś objawów ubytkowych (np. anhedonia), oraz u chorych, u
których jednym z objawów są impulsywne wybuchy
agresji.
Zespoły
depresyjne
Niektóre dane wykazują, że
karbamazepiną bywa skuteczna w leczeniu depresji. Mniej
więcej u 25-33% chorych na depresję stwierdza się
korzystne działanie karbamazepiny; ten odsetek jest
znacznie mniejszy niż 60-70% u chorych wykazujących
poprawę po stosowaniu standardowych leków
przeciwdepresyjnych. Karbamazepiną może stanowić
alternatywny sposób leczenia chorych na depresję, u
których nie uzyskano dobrych wyników po zastosowaniu
konwencjonalnych sposobów leczenia, w tym również terapii
elektrowstrząsowej (EW), lub u takich chorych, u których
występuje zaznaczona okresowość epizodów depresyjnych
bądź ich szybka zmiana.
Zaburzenia kontroli
impulsów
W kilku badaniach wykazano, że
karbamazepiną może być skuteczna w opanowywaniu
impulsywnego, agresywnego zachowania u chorych nie
mających objawów psychotycznych. Do innych leków
używanych w leczeniu zaburzeń kontroli impulsów,
szczególnie takich jak przemijające zaburzenie
eksplozywne, należą sole litu, propranolol oraz leki
przeciwpsychotyczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia po
podaniu karbamazepiny poważnych objawów ubocznych należy
przed jej zastosowaniem sprawdzić działanie innych
wymienionych powyżej środków.
Inne
zaburzenia
W wielu badaniach wykazano, że
karbamazepiną jest równie skuteczna jak benzodiazepiny w
leczeniu objawów alkoholowego zespołu abstynencyjnego.
Jednakże stosowanie karbamazepiny zamiast benzodiazepin
nie daje większych korzyści terapeutycznych, a stwarza
ryzyko wystąpienia poważnych objawów ubocznych, dlatego
jej przydatność kliniczna jest ograniczona. Stosowanie
tego leku jest skuteczne także w opanowywaniu u chorych
na schizofrenię stanów pobudzenia i zachowań agresywnych
nie przebiegających w sposób ostry. Przed rozpoczęciem
leczenia karbamazepiną należy wykluczyć możliwość
występowania ostrego pobudzenia w przebiegu schizofrenii,
akatyzji oraz złośliwego zespołu poneuroleptycznego. W
leczeniu ostrego pobudzenia bardziej skuteczny od
karbamazepiny jest lorazepam (od 1 do 2 mg co 2-4
h).
WSKAZÓWKI
KLINICZNE
Ocena stanu chorego przed
rozpoczęciem leczenia karbamazepiną
Wywiad na temat stanu zdrowia
chorego w przeszłości powinien obejmować informacje
dotyczące występujących wcześniej zaburzeń
hematologicznych, chorób wątroby oraz chorób serca,
ponieważ wszystkie te stany mogą stanowić względne
przeciwwskazania do leczenia karbamazepiną. Pacjenci z
chorobami wątroby wymagają tylko połowy, a nawet jednej
trzeciej używanej zwykle dawki leku; w przypadku takich
chorych lekarz powinien zachować ostrożność przy
zwiększaniu dawki leku i powinien robić to powoli i
stopniowo. Badania laboratoryjne powinny obejmować pełną
morfologię krwi z określeniem liczby płytek krwi, próby
czynnościowe wątroby, stężenie elektrolitów w surowicy
oraz elektrokardiogram (EKG) u chorych powyżej 40 r.ż.
lub u chorych, u których występuje choroba serca. Badanie
elektroencefalograficzne nie jest konieczne przed
rozpoczęciem leczenia, ale może być pomocne w
dokumentowaniu obiektywnych zmian w tym zakresie
zależnych od poprawy klinicznej.
|
||
114 Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
Rozpoczynanie leczenia i
zalecane stężenia leku w surowicy
Karbamazepiną jest używana w
postaci tabletek 100 i 200 mg oraz jako zawiesina 100 mg
w 5 ml. [W Polsce używane są również Tegretol CR
(uwalnianie kontrolowane) 400 mg oraz Neurotop-retard 300
i 600 mg przyp. tłum.]. Początkowa dawka zwykle wynosi
200 mg, podawana doustnie 2 x dz. Karbamazepiną powinna
być przyjmowana razem z posiłkami. Lek należy
przechowywać w chłodnym i suchym miejscu; przechowywana w
łazienkowej szafce na lekarstwa może tracić do jednej
trzeciej swojej aktywności. W warunkach leczenia
szpitalnego u chorych z nasilonymi zaburzeniami dawka
dzienna może zostać zwiększona, ale nie więcej niż
0 200 mg dz. do dawki całkowitej
600- 1000 mg na dobę. U chorych z zaburzeniami lżejszymi
oraz leczonych w warunkach ambulatoryjnych dawka powinna
być zwiększana wolniej (o 200 mg co 2-4 dni) w celu
zmniejszenia możliwości występowania objawów ubocznych,
takich jak nudności, wymioty, senność i zawroty głowy.
Stężenie karbamazepiny w surowicy powinno zostać
zmierzone, gdy chory używa stałej dawki leku co najmniej
przez pięć dni. W celu oceny stężenia leku krew jest
pobierana rano, przed podaniem pierwszej dawki
karbamazepiny. Stężenia karbamazepiny w surowicy w
leczeniu padaczki wynoszą 412 (ig/ml, a zakres
terapeutyczny do wskazań psychiatrycznych jest nieco
wyższy i wynosi 8-12 |lg/ml.
[Dla celów profilaktyki chorób afektywnych wystarcza
utrzymanie stężenia w granicach 4-8 ug/ml przyp.
tłum.]. Dawki odpowiednie do uzyskania takich stężeń leku
w surowicy wynoszą zwykle od 400 do 1600 mg na dobę w
dawkach podzielonych (średnia około 1000 mg na dobę). Do
osiągnięcia leczniczych stężeń karbamazepiny we krwi
konieczne jest u niektórych chorych używanie dawek nawet
do 2200 mg dziennie.
Badania
laboratoryjne
Najpoważniejsze objawy
niepożądane mogące wystąpić w trakcie używania
karbamazepiny to agranulocytoza oraz niedokrwistość
aplastyczna. Chory powinien natychmiast poinformować
lekarza w razie wystąpienia gorączki, bólu gardła,
zakażenia, owrzodzeń w jamie ustnej, łatwego siniaczenia,
bladości, osłabienia, wybroczyn oraz krwawienia. Wskazane
jest wykonanie pełnego badania morfologii krwi co 2 tyg.
w dwóch pierwszych miesiącach leczenia karbamazepiną oraz
raz na kwartał w okresie późniejszym, chociaż taki sposób
postępowania może niekiedy nie ujawnić poważnych zaburzeń
hematologicznych przed ich wystąpieniem. Komisja ds.
Żywności
1 Leków (FDA) zaleca, by o
częstości monitorowania obrazu krwi decydował lekarz.
Badania czynności wątroby i nerek powinny być wykonywane
po pierwszym miesiącu leczenia, następnie co trzy
miesiące w pierwszym roku leczenia, a potem raz na rok.
Przemijająca leukopenia występuje w pierwszych kilku
miesiącach podawania leku mniej więcej u 10% chorych
leczonych karbamazepiną i nie wymaga odstawienia leku.
Podawanie karbamazepiny powinno zostać natomiast
przerwane, gdy wyniki poniżej przedstawionych badań
laboratoryjnych są niższe od podanych wartości: całkowita
liczba leukocytów 3000/mm3; granulocyty
obojętnochłonne
- –0/mm3, erytrocyty
4,0x 106/mm3; hematokryt 32%;
hemoglobina 11 g/dl; liczba płytek krwi --
100000/mm3; liczba retikulocytów 0,3%;
osoczowe stężenie żelaza – mg/dl. W razie wystąpienia
którejkolwiek z tych sytuacji powinna zostać
przeprowadzona konsultacja hematologiczna. U chorych w
starszym wieku objawy uboczne występują częściej niż u
młodszych osób dorosłych. U dzieci częściej niż u osób
dorosłych występują zmiany zachowania.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Objawy ze strony układu
krwiotwórczego o niedużym nasileniu nie są zależne od
dawki leku, natomiast większość innych objawów
niepożądanych działania karbamazepiny występuje przy
stężeniach leku w surowicy powyżej 9 ug/ml. Objawy
uboczne litu i karbamazepiny porównano w tab. 18-1.
Najpoważniejszymi, choć rzadkimi objawami ubocznymi
karbamazepiny są zaburzenia układu krwiotwórczego,
zapalenie wątroby oraz złuszczające zapalenie skóry. Poza
tym
|
||
Objawy niepożądane:
liczba krwinek białych
moczówka prosta
hormony tarczycy T3 i
T4
TSH
stężenie wapnia w surowicy
masa ciała
drżenie
zaburzenia pamięci
biegunka
działanie teratogenne
łuszczyca
wysypka świądowa
(alergiczna)
agranulocytoza
zapalenie wątroby
hiponatremia, zatrucie
wodne
zawroty głowy, ataksja, podwójne
widzenie
hiperkortyzolemia, brak
hamowania wydzielania kortyzolu przez
deksametazon
|
![]() |
||
![]() |
|||
karbamazepiną jest stosunkowo
dobrze tolerowana przez chorych. Objawy uboczne ze strony
przewodu pokarmowego oraz o.u.n, mogą zostać znacznie
osłabione, gdy dawka leku jest zwiększana powoli, a
stężenie leku jest utrzymywane na minimalnym poziomie
terapeutycznym. Karbamazepiną może powodować zmniejszenie
wydzielania tyreotropiny przez bezpośrednie działanie na
przysadkę mózgową.
Zaburzenia układu
krwiotwórczego
Poważne zaburzenia układu
krwiotwórczego (niedokrwistość aplastyczna,
agranulocytoza) występują mniej więcej u 1/20000 chorych
leczonych karbamazepiną. Wczesne rozpoznanie tych
zaburzeń dzięki informowaniu chorego o możliwości
wystąpienia określonych objawów oraz w wyniku okresowych
badań laboratoryjnych może zmniejszyć prawdopodobieństwo
poważnych następstw tych zaburzeń.
|
|||
9 Farmakoterapia..
|
|||
116 Farmakoterapia w
zaburzeniach psychicznych
Zapalenie
wątroby
W pierwszych kilku tygodniach
leczenia karbamazepiną może powodować zarówno zapalenie
wątroby typu nadwrażliwości połączone ze wzrostem
aktywności enzymów wątrobowych, jak i zastój żółci
połączony ze zwiększonym stężeniem bilirubiny i fosfatazy
zasadowej. Zapalenie wątroby nawraca, gdy lek jest
ponownie wprowadzony do leczenia, i może spowodować
śmierć.
Objawy skórne
Zespół Stevensa-Johnsona (ciężka
postać rumienią wielopostaciowego) jest rzadkim
powikłaniem używania karbamazepiny nakazującym
odstawienie leku. Częściej występują pokrzywka oraz
wysypka świądowa i rumieniowa.
Objawy ze strony przewodu
pokarmowego
Najczęściej występującymi
objawami niepożądanymi stosowania karbamazepiny są
nudności, wymioty, dolegliwości żołądkowe, zaparcia,
biegunki oraz jadłowstręt. Nasilenie tych objawów jest
mniejsze, gdy dawka karbamazepiny jest zwiększana
powoli.
Objawy z
o.u.n.
Ostre stany splątania mogą
wystąpić w następstwie używania samej karbamazepiny, ale
występują częściej w razie jej łącznego stosowania z
litem lub lekami przeciwpsychotycznymi. Występują tu
takie objawy, jak senność, splątanie, ataksja,
wygórowanie odruchów, skurcze i drżenia mięśniowe.
Większe ryzyko wystąpienia tych objawów dotyczy chorych w
starszym wieku oraz pacjentów z chorobami mózgu.
Najczęstsze objawy z o.u.n, związane z leczeniem
karbamazepiną to zawroty głowy, ataksja, osłabienie
płynności ruchów oraz sedacja, jednakże mogą one być
zmniejszone przez wolne zwiększanie dawki leku.
Objawy ze strony gruczołu
tarczowego
W trakcie leczenia karbamazepiną
może wystąpić zmniejszenie stężenia trójjodotyroniny
(T3), tyroksyny (T4) oraz wskaźnika
wolnej tyroksyny, jednak rzadko występuje niedoczynność
gruczołu tarczowego. U chorych, którzy jednocześnie
używają karbamazepiny i litu, występuje ryzyko
niedoczynności tarczycy większe niż u chorych stosujących
tylko jeden z tych leków.
Przedawkowanie
Nie odnotowano żadnego zgonu z
powodu przedawkowania samej karbamazepiny. Objawy
przedawkowania leku obejmują tachykardię zatokową,
zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego,
drgawki, senność, stupor, śpiączkę, oczopląs, osłabienie
lub wygórowanie odruchów, sztywność mięśni, dyskinezy
ustno-twarzowe oraz lekką depresję układu
oddechowego.
Inne objawy
niepożądane
Pomimo że teratogenność
karbamazepiny nie jest znana, w czasie ciąży lek może być
stosowany tylko w razie absolutnej konieczności. Jest on
wydzielany do mleka kobiecego; z tego względu kobiety
używające karbamazepiny nie powinny karmić piersią.
Zmniejsza też przewodnictwo w sercu (choć w mniejszym
stopniu niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne),
wskutek czego może zaostrzać objawy choroby serca. U
chorych leczonych karbamazepiną opisywano przypadki
nadwrażliwości na światło. Stosowanie tego leku może
powodować wystąpienie hiponatremii; z tego względu w
razie wystąpienia objawów neurotoksyczności należy wziąć
pod uwagę możliwość istnienia tego zaburzenia.
Karbamazepiną powinna być używana ostrożnie u chorych z
jaskrą, przerostem gruczołu krokowego, cukrzycą oraz u
chorych, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu.
|
||
Karbamazepiną 117
|
|||
INTERAKCJE
|
|||
Możliwości interakcji karbamazepiny
z innymi lekami zostały wymienione w tab. 18-2. Łączne
podawanie karbamazepiny z litem, z lekami
przeciwpsychotycznymi oraz z blokerami kanału wapniowego,
takimi jak werapamil, nifedypina oraz diltiazem, może
nasilać objawy niepożądane związane z działaniem
karbamazepiny na o.u.n. Lek ten może zmniejszać stężenie we
krwi doustnych leków antykoncepcyjnych, co powoduje
występowanie krwawienia z dróg rodnych oraz
|
|||
TABELA 18-2
KLINICZNIE WAŻNE
INTERAKCJE MIĘDZY KARBAMAZEPINĄ A INNYMI
LEKAMI
Wpływ innych leków na
karbamazepinę
Zwiększenie stężenia karbamazepiny i
jej Zwiększenie stężenia karbamazepiny nie zwią
|
|||
toksyczności: danazol
diltiazem (nie nifedypina)
erytromycyna (i jej analogi) szczepionka grypowa
izoniazyd (nie tranylcypromina)
nafimidon troleandomycyna werapamil
zmniejszenie stężenia
karbamazepiny fenobarbital fenytoiną prymidon teofilina
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
|
zane ze zwiększoną
toksycznością:
cymetydyną (lekki wzrost w
początkowym
okresie, zanika po tygodniu
stosowania) nikotynamid propoksyfen kwas walproinowy
(zwiększa tylko stężenie
epoksydu karbamazepiny)
fluoksetyną
|
||
Wpływ karbamazepiny na inne
leki
|
|||
Karbamazepiną zmniejsza stężenie
lub działanie:
klonazepamu
cyklosporyny
deksametazonu
dikuamrolu
doksycyliny
etosuksymidu
haloperydolu
testów ciążowych
teofiliny
kwasu walproinowego
warfaryny
trójpierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych
|
Karbamazepiną zwiększa
działanie:
klomipraminy
dezmetyloklomipraminy
fenytoiny
zmniejsza hamowanie wydzielania
kortyzolu przez deksametazon
|
||
Źródło: według dra Roberta M. Posta i
dra Eugene'a Rubina.
|
|||
118 Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
zmniejszoną ochronę przed
zajściem w ciążę. Nie powinno się go używać łącznie z
inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO); podawanie tych
leków należy przerwać co najmniej 2 tyg. przed
rozpoczęciem leczenia karbamazepiną. [Dotyczy to
nieselektywnych IMAO, takich jak np. tranylcypromina czy
fenelzyna, w Polsce nie używanych. W odniesieniu do
stosowanego w naszym kraju moklobemidu selektywnego i
odwracalnego IMAO nie istnieją przeciwwskazania do
łącznego podawania z karbamazepiną przyp.
tłum.].
Więcej na ten temat zob. w: RM.
Post: Carbamazepine, CTP/YI, rozdz. 32.11, s.
1964-1972.
|
||