Salwinorin A: Nowy i wysoce selektywny agonista receptora κ – opioidowego.

ABSTRAKT Kappa-opioidowe receptory reprezentują główne miejsce działania dynorfiny i pokrewnych neuropeptydów. Niedawno, Salwinorin A – naturalnie występujący neoklerodanowy halucynogenny diterpen został zidentyfikowany jako wysoko selektywny agonista receptorów kappa-opioidowych. W tym krótkim przeglądzie postaramy się podsumować znaną chemię, farmakologię i biologię salwinorinu A. Ponieważ Salwinorin A głęboko zmienia ludzką świadomość i percepcję, badania nad tym jak salwinorin A wywiera wpływ na receptory kappa-opioidowe mogą dostarczyć nowy wgląd w molekularne i komórkowe podstawy unikalnych wyższych korowych funkcji u ludzi. WSTĘP Historycznie, badania nad receptorami opioidowymi skupiały się, głównie bez powodzenia, na rozwoju środków przeciwbólowych o niskim potencjale uzależniającym (Aldrich and Vigil-Cruz, 2003). Wśród różnych podtypów receptorów opioidowych –µ, –δ, κ–opioidowe receptory (KOR) zostały czynnie oznaczone ponieważ prawdopodobieństwo, że peryferyjnie aktywni antagoniści KOR mogą mieć wiele skutków ubocznych i ograniczony potencjał uzależniający (DeHaven-Hudkins and Dolle, 2004). Zostało to dawno poznane, jednakże, centralnie działający antagoniści KOR mogą mieć ograniczoną użyteczność u ludzi ze względu na działanie psychomimetyczne i powodujące złe samopoczucie (Pfeiffer et al., 1986; Roimy et al., 1994; Walsh et al., 2001), chociaż nie jasnym jest do jakiego stopnia podane efekty antagonistów KOR są przekazywane poprzez KOR lub inne receptory ( np. sigma-receptory ) (Kumor et al., 1986). Niemniej jednak, te poszukiwania dają do zrozumienia, że system receptorów kappa-ergicznych u ludzi może służyć do przekształcania ludzkiej świadomości aniżeli jak zaangażowana w to hedonistyczna oś zachowań (Cami and Farre, 2003; Borg et al., 2003). Ostatnio, salwinorin A został zidentyfikowany jako wysoce selektywny, wysoce skuteczny agonista KOR (Roth et al., 2002) uważamy, że badania nad działaniem salwinorinu A in vivo pomoże wyjaśnić rolę systemu KOR u ludzi. SALWINORIN A: SELEKTYWNY I WYSOCE SKUTECZNY Κ–AGONISTA Salwinorin A reprezentuje jedynie znanego, nieazotowego i w pełni selektywnego antagonistę KOR (Roth et al., 2002; Chavkin et al., 2004). Salwinorin A jest głównym składnikiem aktywnym halucynogennej rośliny – Salvia Divinorum, członka rodziny szałwii (Valdes et al., 1983; Siebers, 1994). U ludzi, spożycie szałwii diwinorum poprzez żucie liści powoduje krótko trwające doświadczenie, które jest odrębne od tych powodowanych przez inne klasyczne halucynogeny (Wasson, 1962) i które wydaje się być identyczne w charakterze do doświadczenia powodowanego paleniem wysoce oczyszczonego salwinorinu A (Siebert, 1994). Badanie relacji z pierwszej ręki, dotyczących działania salwinorinu A u ludzi, ujawniło iż salwinorin A powoduje właściwie „czasoprzestrzenną dyslokację” niż otwarte doświadczenie halucynogenne, które często odnosi się do złego samopoczucia (Roth et al., 2004). Odkryliśmy, że salwinorin A ma oczywistą selektywność dla KOR-ów, natomiast nie wykazuje podobieństwa do dużej liczby receptorów, kanałów jonowych i przenośników, które dotychczas zostały opisane. [g2:1793 class=center] W ten sposób odkryliśmy, że salwinorin A nie ma powinowactwa do innych znanych receptorów substancji psychoaktywnych, w tym: µ-, δ- i ORL-opioidowych receptorów, 1 i 2–sigma receptorów, CB–1 i CB–2 kanabinoidowych receptorów, cholinergicznych muskarynowych i nikotynowych receptorów, receptorów serotoninowych ( wliczając w to receptor 5-HT2A – miejsce działania LSD ) oraz różnych jonotropowych i metabotropowych receptorów kwasu glutaminowego (Roth et al., 2002; (Chavkin et al., 2004). Salwinorin A w kategoriach aktywności na KOR jest pełnym agonistą, będąc nieznacznie bardziej skuteczniejszym niż dynorfina 1-13 w aktywowaniu KORu w warunkach minimalnego zapasu receptorów (Chavkin et al., 2004). Co ciekawe, salwinorin A był znacząco bardziej skuteczniejszy niż U69, 593 lub U50, 488 – dwa prototypowi antagoniści KOR często używane w badaniach in vivo i in vitro (Chavkin et al., 2004). Sumując, rezultaty wskazują, że salwinorin A jest najsilniejszym, wysoce skutecznym, naturalnie występującym, niepeptydowym agonistą KOR. Ograniczone badania zależności struktury od aktywności ujawniły, że 2–pozycja salwinorin A jest niezwykle ważna dla aktywności KOR salwinorin A. Tak więc, tylko ograniczona rodzaje substytucji są tolerowane w pozycji 2 i aktywne pochodne ( np. salwinorino-2–propionian, salwinorino-2–heptanonian) ukazały istotne zmniejszenie aktywności w porównaniu do salwinorinu A (Chavkin et al., 2004). Intrygująco, salwinorin B, który może powstać z salwinorinu A poprzez hydrolizę z intermediatem esterowym grupy 2-octanowej, jest nieaktywny. Te poszukiwania doprowadziły do stwierdzenia, że krótkotrwałe działanie salwinorinu A in vivo jest spowodowane szybką hydrolizą salwinorinu A do salwinorinu B (Roth et al., 2004). Inne analogi salwinorinu A: C (Valdes et al., 2001), D-F (Munro and Rizzacasa, 2003) zostały wyizolowane z liści Salvia Divinorum. Struktury te zostały scharakteryzowane, jednak aktywność ich jest nieznana. Do daty publikacji, badania na zwierzętach z użyciem salwinorinu A były ograniczone tylko do jednej publikacji (Butelman et al., 2004). W tych badaniach, używając naczelnych, Butelman i współpracownicy zademonstrowali, że działanie salwinorinu A było identyczne jak to indukowane przez U69, 593 i odrębne od tych indukowanych przez ketamino-NMDA antagonistów. Dodatkowo, Butelman i współpracownicy donieśli, że aktywność salwinorinu A była blokowana przez antagonistów opioidowych i że specyficzni antagoniści blokowali efekty salwinorinu A u 2 z 3 małp (Butelman et al., 2004). [g2:1797 class=center] Wstępne badania wykonane we współpracy z laboratorium Pindara, ukazały, że anty-nocyceptywne (anty-receptorowe) działania salwinorinu A widoczne u myszy dzikiego typu były znoszone u „KOR knock-out” myszy. Ostatecznie, otrzymaliśmy pojedynczy, anegdotyczny raport traktujący, że głęboka aktywność salwinorinu A na ludzką świadomość i percepcję jest znoszona przez nalokson (Scheffler and Roth, 2003). Stąd centralnie aktywni agoniści KOR nie kwalifikują się do bycia efektywnymi lekami u ludzi ze względu na efekty uboczne ze strony centralnego układu nerwowego. Sumując, badania te, podtrzymują nasze przypuszczenie, że salwinorin A wpływa na aktywność u ludzi poprzez aktywowanie KOR, aczkolwiek potrzebne jest więcej badań do zweryfikowania tej hipotezy. ZAKOŃCZENIE Często nadużywany halucynogen – salwinorin A, reprezentuje najsilniejszy, selektywny i skuteczny KOR jaki jest znany. Salwinorin A indukuje „czasoprzestrzenną dyslokację” u ludzi – efekt prawdopodobnie pośredniczony poprzez agonistę KOR. Dokładne badania nad sposobem działania salwinorinu A być może pomogą zrozumieć rolę systemu kappaergicznego w funkcjonowaniu ludzkiego mózgu. PODZIĘKOWANIA Work cited in this review is supported by RO1 DA 017204 and the NIMH Psychoactive Drug Screening Program. BIBLIOGRAFIA Aldrich, J.V., Vigil-Cruz, S.C., 2003. Narcotic analgesics. In: Abraham, D.J. (Ed.), Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. John Wiley & Sons, New York, pp. 329–481. Borg, J., Andree, B., Soderstrom, H., Farde, L., 2003. The serotonin system and spiritual experiences. The American Journal Psychiatry 160 (11), 1965–1969. Butelman, E.R., Harris, T.J., Kreek, M.J., 2004. The plant-derived hallucinogen, salvinorin A, produces n-opioid agonist-like discriminative effects in rhesus monkeys. Psychopharmacology 172 (2), 220–224. Cami, J., Farre, M., 2003. Mechanisms of disease: drug addiction. The New England Journal of Medicine 349 (10), 975–986. Chavkin, C., Sud, S., Jin, W., Stewart, J., Zjawiony, J.K., Siebert, D.J., Toth, B.A., Hufeisen, S.J., Roth, B.L., 2004. Salvinorin A, an active component of the hallucinogenic sage salvia divinorum Is a highly efficacious n-opioid receptor agonist: structural and functional considerations. The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics 308 (3), 1197–1203. DeHaven-Hudkins, D.L., Dolle, R.E., 2004. Peripherally restricted opioid agonists as novel analgesic agents. Current Pharmaceutical Design 10 (7), 743–757. Kumor, K.M., Haertzen, C.A., Johnson, R.E., Kocher, T., Jasinski, D., 1986. Human psychopharmacology of ketocyclazocine as compared with cyclazocine, morphine and placebo. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 238 (3), 960–968. Munro, T.A., Rizzacasa, M.A., 2003. Salvinorins D–F, new neoclerodane diterpenoids from Salvia divinorum, and an improved method for the isolation of Salvinorin A. Journal of Natural Products 66, 703–705. Pfeiffer, A., Brantl, V., Herz, A., Emrich, H.M., 1986. Psychotomimesis mediated by kappa opiate receptors. Science 233 (4765), 774–776. Rimoy, G.H., Wright, D.M., Bhaskar, N.K., Rubin, P.C., 1994. The cardiovascular and central nervous system effects in the human of U-62066E. A selective opioid receptor agonist. European Journal of Clinical Pharmacology 46 (3), 203–207. Roth, B.L., Baner, K., Westkaemper, R., Siebert, D., Rice, K.C., Steinberg, S., Ernsberger, P., Rothman, R.B., 2002. Salvinorin A: A potent naturally occurring nonnitrogenous n-opioid selective agonist. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 99 (18), 11934–11939. Roth, B.L., Lopez, E., Beischel, S., Evans, J.M., 2004. Screening the receptorome to discover molecular targets responsible for plant-derived psychoactive compounds: a novel approach for CNS drug discovery. Pharmacology and Therapeutics 102 (2), 99–110. Sheffler, D.J., Roth, B.L., 2003. Salvinorin A: the dmagic mintT hallucinogen finds a molecular target in the kappa opioid receptor. Trends in Pharmacological Sciences 24 (3), 107–109. Siebert, D.J., 1994. Salvia divinorum and salvinorin A: new pharmacologic findings. Journal of Ethnopharmacology 43 (1), 53–56. Valdes, L.J., Diaz, J.L., Paul, A.G., 1983. Ethnopharmacology of ska Maria Pastora (Salvia divinorum, Epling and Jativa-M.). Journal of Ethnopharmacology 7 (3), 287–312. Valdes, L.J., Chang, H.M., Visger, D.C., Koreeda, M., 2001. Salvinorin C, a new neoclerodane diterpene from a bioactive fraction of the hallucinogenic Mexican mint Salvia divinorum. Organic Letters 24 (3), 3935–3937. Walsh, S.L., Strain, E.C., Abreu, M.E., Bigelow, G.E., 2001. Enadoline, a selective kappa opioid agonist: comparison with butorphanol and hydromorphone in humans. Psychopharmacology (Berl) 157 (2), 151–162. Wasson, R.G., 1962. A new Mexican psychotropic drug from the mint family. Bot Museum Leaflets Harvard Univ. 20, 77–84.