TALK - Rozmowy [H]

[misspill]

[...] I skojarzyło mi się to z tym, że mój ziomek ma ziomka, który przez dluższy okres mieszał różne psychotropy z alkoholem i tam innymi zabawkami i nabawił się dwubiegunówki i teraz czuję w tym jakieś swoje odbicie, czy to możliwe ? Pozdrawiam i już to ostatni post z mojej pozytywnej serii ;)

EOT: Posiadam schizofrenię ze spektrum ChAD i przeciwnie do @blackgoku sądzę, że choroba może się ujawnić jeśli są predyspozycje genetyczne i np. zacznie się używać stymulantów. Jeśli dojdzie do takiej sytuacji mamy do czynienia z pełnoprawną manią, która z pewnością odbije w przeciwny, depresyjny biegun. Z chorobą wywołaną w ten sposób borykamy się jak z normalnym ChAD-em.

[blackgoku]

@misspill Nie przeciwnie, tylko źle się wyraziłem. Ma się ChAD to znaczy "ma się predyspozycje do ChAD", czy nawet piętno genetyczne. Sorry za potoczne stwierdzenie. Osoba, która nie ma ChAD zapisanego w genach (predyspozycji) nie wywoła samej choroby afektywnej dwubiegunowej. Może wywołać chemicznie albo depresje (rozwalając neuroprzekaźnictwo) albo uszkodzić sobie mózg (m.in. padaczka i zaburzenia osobowości), albo i dostać manii po spożyciu cracka (ofc tymczasowej), ale nie będzie mieć prawdziwej afektywnej-dwubiegunowej. Sama wiesz, że to choroba, do której nie potrzeba zażywać jakiś środków psychoaktywnych, żeby regularnie działała. To taki jakby zegarek. Mania->depresja->mania->depresja->mania->depresja. Cyklicznie. Tak jak rytm dobowy człowieka czuwanie->sen->czuwanie->sen. Stąd też ktoś, kto "ma tę chorobę zapisaną w genach" nie znaczy, że może ją ujawnić w ciągu życia. A na pewno wiele osób ma w genach wiele chorób, ale ze względu na to, że błędy w matrycy DNA będą się nawarstwiać (jesli nie zostaną skutecznie naprawione), to potem w kolejnym pokoleniu, a nawet jeszcze w kolejnym (stad tez dziedziczenie wielu cech po dziadkach - nie przypadek) dopiero ujawni sie choroba. Na chwilę obecną medycyna w PL kwalifikuje ChAD jako chorobę, w której leczy się objawy, a nie przyczynę. Chociaż też nie zupełnie mogę mówić prawdę, bo przecież stabilizatory przy długotrwałym stosowaniu także oddziałują na mózg.

edit: aaa no i jakby to językiem prostym powiedzieć: sa tzw. przełączniki. To nie jest zupełnie tak, że to z DNA wszystko wychodzi, bo są tzw. przełączniki. I nie chodzi mi tu o jakieś mutageny typu bromek etydyny, tylko bardziej subtelne oddziaływania. Białka, enzymy, hormony, różne substancje chemiczne oddziałują w różnych miejscach w ciele w różny sposób. Tak hipotetycznie mówiąc. Masz zakodowany gen na coś tam coś. I jego okreslona ekspresja znajduje się w określonym miejscu w ciele.. Załóżmy że mamy w DNA predyspozycję do zachorowania na ChAD. I jest przełącznik +/-. Większośc osób ma -/- czyli chuja się da a nie da wywołać chemicznie ChAD. No ale są ludzie, którzy mają +/- i ta substancja przez chociażby jakąś kaskadę przyczynia się do tego że z predyspozycji rozwija się choroba. Tak jak wczesniej napisałem, to hjjest moja hipoteza na genezę tej choroby. W tym sęk, że dopóki nie będzie wiadomo, jakie konfiguracje i zalezności genów odpowiadają za predyspozycję, będzie swego rodzaju rosyjska ruletka. Załóżmy walisz LSD, a kończysz na afektywnej do końca życia. Ale równie dobrze może być, że walisz stymulanta jakiegoś, zaburzasz homeostazę i kończysz z schizofrenią. I nie tylko mowimy tu o substancjach chemicznych. Pamiętajcie, że silny stres też rozpierdala mózg, często nawet bardziej niż większość substancji. Oprócz silnego stresu może być przewlekła samotność/przewlekły stres/przewlekły lęk. Chodzi o to, że negatywne uczucia mają destrukcyjny wpływ nie tylko na psychikę ale na somatyczną część mózgu. nie bez przyczyny (tak gdzies czytałem), że osoby, które mają przewlekłą depresję, to tracą od tego (potocznie mówiąc) pamięć i poczucie własnego ja. Od dupy strony: stają się bardziej psychiczni, ale że uczucia są swego rodzaju odzwierciedleniem struktury nerwowej mózgu i przekaźnictwa w nim obecnego, stąd też rozwalenie pewnych obszarów spowoduje zmiany w osobowości.

edit2: i jeszcze raz dodam, żeby wywołać afektywną dwubiegunową u osoby, która nie ma jakichkolwiek predyspozycji uderzyć w geny tak, aby ich zależności wywołały chorobę. To jest też ciekawe, że to nie takie proste z chirurgiczną precyzją wywołać tak specyficzną chorobę. Owszem, można spowodować (tu chociażby przez usunięcie części płata mózgu??) że będą zmiany nastroju, ale tutaj nadal mówimy o ingerencji we wszystko. Zmiana nastroju ogólna przez mechaniczne uszkodzenie nigdy nie może być nazwana afektywną dwubiegunową. Tak samo jak niemożliwe (z mojej obecnej wiedzy) jest użycie jakiejś substancji, która u osoby zdrowej tak popierdoli w DNA, że ze zdrowej będzie chora. Prędzej umrze taka osoba na nowotwór przy tylu zmianach niż dostanie ChAD.

Epigenomem określa się zestaw modyfikacji DNA i białek histonowych, które regulują strukturę chromatyny, a przez to kontrolują ekspresję genów, replikację i naprawę DNA oraz inne funkcje komórkowe[8]. Epigenom może sterować potencjałem genomu, określać, które geny będą aktywne, programować funkcje komórek, rozwój[9]. Różnice epigenetyczne mogą tłumaczyć różnice między fenotypami bliźniąt jednojajowych mimo takiego samego genomu. Rozbieżności te są większe, jeśli bliźnięta były wychowywane w różnych środowiskach[10]. Co więcej, epigenetyka pogłębia również różnice między zupełnie odmiennymi gatunkami mimo dużych podobieństw w genomie[9]. Przykładowo prawie każdy gen człowieka ma swój odpowiednik w genomie myszy (tzn. nie pojawiły się nowe geny od czasu wspólnego przodka 50 milionów lat temu)[11].

Narzędziami epigenomu są tzw. przełączniki (mechanizmy) epigenetyczne[12]. Działanie mechanizmów epigenetycznych jest bardziej stałe niż działanie represorów, naznaczenie może przetrwać replikację i podział komórki[13]. Wykazują one także dużą elastyczność – przeprogramowanie komórek może potencjalnie być wywołane przez takie czynniki jak m.in. wychowanie, pożywienie, stres, traumy, klimat[12]. Przykładowo u pszczół królowa i robotnice mogą być identyczne pod względem genetycznym, a jednak zupełnie różne pod względem morfologicznym. Aby wyhodować królową, larwa karmiona jest mleczkiem pszczelim przez cały okres stadium larwalnego oraz dalej w okresie dorosłym, podczas gdy larwy robotnic tylko w początkowym okresie stadium larwalnego (potem odżywiane są pyłkiem i nektarem). Odmienna dieta wystarczy dla przeprogramowania epigenetycznego, które pozwala królowej na pełne wykształcenie jajników i odmienną ekspresję ponad jednej piątej genów zarejestrowaną w komórkach mózgowych w porównaniu z komórkami robotnic[14].

Innym przykładem są niektóre zwierzęta (np. wiele gadów jak krokodyle), u których o płci przyszłego zwierzęcia decyduje temperatura otoczenia podczas wrażliwej fazy inkubacji jaja[15], a mechanizmem odpowiedzialnym za to zjawisko może być epigenetyka[16]. Również na organizmy ludzi środowisko może wpływać znacznie silniej niż się to przypuszcza[17]. Ponadto sugeruje się, że w tworzeniu różnic w rozwoju mózgu pod wpływem hormonów płciowych u kobiet i mężczyzn, w powstawaniu różnic w zachowaniu mogą pośredniczyć mechanizmy epigenetyczne[18].

Mam nadzieję, że wyjaśniłem to "łopatologicznie". Jak coś powaliłem, to poprawcie mnie koniecznie, bo ja nie jestem specjalistą od genetyki.

Podaję również w dwóch kolejnych postach tłumaczenie duckduckgo translate poniższej publikacji:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5071130/

[blackgoku]

Badanie złożoności zaburzeń afektywnych dwubiegunowych poprzez podejście epigenomiczne
B Ludwig 1 i Y Dwivedi 1, *
Informacje o autorze Uwagi do artykułu Informacje o prawie autorskim i licencji Oświadczenie
Ten artykuł był cytowany w innych artykułach w PMC.
Iść do:
Abstrakcyjny

W ostatnich latach w neuronauce pojawiły się liczne badania mechanizmów regulacji genów. Modyfikacje epigenetyczne, opisane jako dziedziczne, ale odwracalne zmiany, obejmują metylację DNA, hydroksymetylację DNA, modyfikacje histonów i niekodujące RNA. Patogenezę zaburzeń psychicznych, takich jak zaburzenie afektywne dwubiegunowe, można przypisać złożonemu modelowi interakcji gen-środowisko (G × E), łącząc genom, czynniki środowiskowe i znaki epigenetyczne. Zarówno wysoka złożoność, jak i wysoka dziedziczność choroby afektywnej dwubiegunowej czynią ją ważnym kandydatem do analiz neurobiologicznych poza sekwencjonowaniem DNA. Pytania poruszane w tym przeglądzie dotyczą dokładnego fenotypu omawianego zaburzenia, a także cechy w porównaniu do debaty państwowej i tego, jak te koncepcje są wdrażane w różnych projektach badań.
Iść do:
Wprowadzenie

Choroba afektywna dwubiegunowa (BD) jest przewlekłym stanem niepełnosprawnym, charakteryzującym się nawracającymi epizodami depresji, manii, mieszanymi lub hipomaniakalnymi. U większości pacjentów z BD rozpoznano BD I (epizody maniakalne i / lub mieszane) lub BD II (epizody depresyjne i / lub hipomaniakalne). 1 Narodowy Instytut Zdrowia przeprowadził międzynarodowe badanie populacyjne i stwierdził 1,4% częstość występowania BD, 2 odzwierciedlając globalne obciążenie tym przewlekłym zaburzeniem.

Dzisiejszy konsensus naukowy w sprawie patogenezy zaburzeń afektywnych można najlepiej opisać jako zależny od genotypu wpływ środowiska na ryzyko, na które narażona jest jednostka, chociaż dokładny model mechanizmów molekularnych leżących u podstaw jego interakcji nie został jeszcze ustalony. Konwencjonalny model interakcji gen-środowisko (GxE) nie obejmuje konkretnie modyfikacji epigenetycznych, ale może reprezentować podstawowe mechanizmy interakcji statystycznej; 3 uznano znaczenie przepisów epigenetycznych dla zaburzeń złożonych cech. 4

Znalezienie wspólnej definicji epigenetyki było od pewnego czasu wyzwaniem dla społeczności naukowej. Ogólnie termin epigenetyka jest określany jako długotrwałe zmiany w ekspresji genów, które są regulowane za pomocą mechanizmów transkrypcyjnych, potranskrypcyjnych, translacyjnych i / lub potranslacyjnych (takich jak metylacja DNA, hydroksymetylacja DNA, modyfikacje histonów i niekodujące RNA dla przykład), który nie pociąga za sobą żadnych zmian w sekwencji DNA. Zmiany poza sekwencją DNA można utrzymać podczas cyklu komórkowego ( Tabela 1 ). Nie osiągnięto jeszcze konsensusu w kwestii transgeneracyjnej transmisji znaków epigenetycznych 5, ale najnowsze dowody potwierdzają to domniemanie dotyczące mikroRNA 6 i metylacji DNA. 7 , 8 Idea dziedzicznych, ale odwracalnych zmian prowadzi nas do pytania, jak stabilne są te epigenetyczne zmiany. Silnie dyskutuje się, czy te modyfikacje w sekcji zwłok stanowią stabilny stan związany z chorobą, czy tylko migawki różnych momentów w czasie. 9 Z jednej strony badania sugerują, że istnieją subtelne różnice w epigenetycznym krajobrazie bliźniąt monozygotycznych, biorąc pod uwagę różnice fenotypowe, takie jak diagnozy niezgodne z powodu ekspozycji niepodzielonych. 10 , 11 Ustawiłoby to status metylacji dalej na stabilnym „końcu” dyskusji. Z drugiej strony wykazano, że leki psychiatryczne wpływają na poziomy metylacji 12 , 13 i istnieją dowody sugerujące, że różne epizody nastroju są związane z wyraźnymi zmianami epigenetycznymi 14 , 15 - co ostatecznie sugeruje, że modyfikacje epigenetyczne odzwierciedlają raczej stan niż cechę. Perspektywa ewolucyjna sugeruje, że tylko określone modyfikacje histonów mogą być stabilne i konserwowane między gatunkami, w zależności od czynników, takich jak na przykład miejsca wiązania klastrowanego czynnika transkrypcyjnego lub wysoka zawartość GC. 16 Większość publikacji identyfikuje metylację DNA jako długoterminowy i stosunkowo stabilny znak epigenetyczny, w przeciwieństwie do modyfikacji histonów, które, jak się uważa, nadają krótkoterminowe i względnie elastyczne wyciszenie ekspresji genów. 17 , 18
Tabela 1
Podsumowanie wyników epigenetycznych w chorobie afektywnej dwubiegunowej
Wyniki Gen Odniesienie
Badania poubojowe mózgu człowieka
Metylacja DNA
Promotor hipermetylacji Reelin 87 , 88 , 90
Promotor hipermetylacji SLC6A4 32
Promotor hipermetylacji w eksonie 1 do intronu 1 HCG9 97
Promotor hipometylacji MB-COMT 98
Wyższy poziom metylacji promotora w psychotycznym BD w porównaniu z niepsychotycznym BD DTNBP1 100
Promotor hipometylacji w mieszanej próbce BD i SZ ST6GALNAC1 21
Modyfikacja histonu
Zwiększona globalna acetylacja histonu H3 58
Zwiększona trimetylacja H3K4 w BD i MDD 75

Krew obwodowa
Metylacja DNA
Promotor hipermetylacji SLC6A4 32
Promotor hipometylacji PPIEL 31
Wyższa metylacja promotora w BD II w porównaniu z BD I BDNF ekson I 41
Promotor hipermetylacji w BD II BDNF ekson I 22
Różnicowanie metylacji promotora w BD I BDNF ekson 3 i 5 23
Promotor hipometylacji w BD w porównaniu z MDD BDNF ekson I 19
Promotor hipermetylacji z eksonu 1 do intronu 1 HCG9 97
Promotor hipometylacji w eksonie 11 KCNQ3 20
Promotor hipermetylacji w mieszanej próbce BD i SZ 5HTR1A 26
Promotor hipometylacji GPR24 , ZNF659 21
Modyfikacja histonu
Zwiększone poziomy acetylowanego histonu 3 H3K9 / K14ac 72

Ślina
Metylacja DNA
Promotor hipometylacji MB-COMT 101
Wyższy poziom metylacji promotora w psychotycznym BD w porównaniu z niepsychotycznym BD DTNBP1 100
Otwórz w osobnym oknie

Skróty: BD, choroba afektywna dwubiegunowa; MDD, poważne zaburzenie depresyjne; SZ, schizofrenia.

Oczywiście istnieją różne podejścia do rozwiązania złożonego zaburzenia, takiego jak BD; większa część naukowców podchodziłaby do tego jako do homogenicznej koncepcji badawczej, szukając markera cech dla BD. 19 , 20 , 21 Inni mogą podzielić go na dwie jednostki zgodnie z systemem klasyfikacji 1 DSM-V i porównać BD I i BD II. 22 , 23 Naukowcy szukający „znacznika stanu” skupią się głównie na rozbieżnych stanach emocjonalnych obejmujących epizody maniakalne, mieszane i depresyjne. 14 Wreszcie, placówki badawcze z dostępem zarówno do próbek pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, jak i schizofrenicznymi mogą skupić się na części zaburzeń związanych z psychozą, łącząc obie próbki od pacjentów w jedną. 24 , 25 , 26

W ostatnich latach pojawiło się wiele badań dotyczących mechanizmów regulacji genów w neuronauce. W tym przeglądzie podsumowujemy obecną wiedzę na temat epigenetyki u pacjentów z ChAD, w tym metylację DNA, hydroksymetylację DNA i modyfikacje histonów ( Tabela 1 ). Pytania poruszone w tym przeglądzie dotyczą precyzyjnego fenotypu BD i jego implikacji dla psychozy i samobójstwa, a także cechy w porównaniu do debaty państwowej i tego, jak te koncepcje są wdrażane w różnych projektach badawczych. Ponadto krótko opisujemy interwencje terapeutyczne ukierunkowane na mechanizmy epigenetyczne - od ugruntowanych leków terapeutycznych po potencjalne środki.
Iść do:
Mechanizmy epigenetyczne i ustalenia w BD
Metylacja DNA

Metylacja w pozycji 5 cytozyny jest dobrze zbadaną modyfikacją epigenetyczną. Metylacja DNA zachodzi przez przeniesienie grupy metylowej z S -adenozylometioniny do reszt cytozyny w sekwencji dinukleotydowej CpG; większość z 28 milionów dinukleotydów CpG jest metylowana. W większości przypadków poziom metylacji koreluje z zakresem inaktywacji genów. Wczesne badania koncentrowały się na wyspach CpG (CGI) reprezentujących regiony DNA o wysokiej gęstości CpG, które okazały się niskie lub niemetylowane. Ostatnie prace wykazały, że metylacja DNA może również bezpośrednio wyciszyć geny za pomocą promotorów innych niż CGI. 27 W rzeczywistości regiony o stosunkowo niskiej gęstości CpG wydają się być równie ważne. Na przykład, w niektórych stanach chorobowych, zróżnicowane metylowane regiony występują częściej w brzegach CGI (<2 kb flankujących CGI) lub półkach (<2 kb flankujących na zewnątrz od brzegu CpG) reprezentujących stosunkowo niską gęstość CpG, które otaczają tradycyjne CGI w porównaniu z samymi CGI. 28 , 29 , 30

Metylacja DNA jako marker cechy

Bliźniacze badania bliźniąt monozygotycznych dotyczące niezgodnych fenotypów, takich jak zaburzenia zdrowia psychicznego, są doskonałym planem do testowania metod obejmujących cały genom i ograniczania hałasu do minimum. W badaniu z próbką bliźniąt jednozygotycznych niezgodnych z BD przeprowadzono analizę różnic reprezentatywnych wrażliwych na metylację i stwierdzono, że cztery regiony genomu mają znaczące zmiany we wzorze metylacji. 31 Sekwencjonowanie wodorosiarczynem ujawniło znacznie niższy poziom metylacji genu izomerazy peptydylopropolilowej E-podobny ( PPIEL ) u chorego bliźniaka. Autorzy sugerują, że ten gen może być zaangażowany w określone funkcje neuronalne, takie jak przenoszenie dopaminy lub układy neuroendokrynne, ponieważ jest on wysoce wyrażany w przysadce mózgowej i istocie czarnej. 31

W innym badaniu bliźniaczym zidentyfikowano hipermetylację promotora genu transportera serotoniny SLC6A4 , który wydawał się być związany z BD w próbce dwóch bliźniąt jednojajowych. 32 Odkrycie to doprowadziło autorów do badania kontrolnego przypadków pobranych pośmiertnie w próbkach mózgu, w którym znaleziono powiązania w układzie serotonergicznym, łącząc genotyp S / S HTTLPR z hipermetylacją promotora SLC6A4, a na końcu mRNA o obniżonej regulacji na poziomie ekspresji genów. 32 Nie podano żadnych dodatkowych informacji na temat leków ani aktualnego stanu zaburzenia, co z pewnością stanowi ograniczenie wyników.

Niedawno opublikowane badanie oceniające próbę tylko pacjentów z ChAD zwraca uwagę na gen kanałowy bramkowany napięciem potasowym KCNQ3 , 20, na którym koncentrują się badania nad połączeniami genetycznymi, 33 , 34 mapowanie QTL 35 i badania asocjacyjne całego genomu 36 u pacjentów z ChAD. Wykazano, że KCNQ3 bierze udział w regulacji pobudliwości neuronów poprzez zapobieganie nadpobudliwości neuronów, zwiększając w ten sposób ich reakcję. 37 Region CpG eksonu 11 powyżej genu KCNQ3 wykazywał znacznie niższe poziomy metylacji i odpowiednio wyższą ekspresję mRNA u pacjentów z BD w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. 20

Niedawno Perroud i in. 38 postawił hipotezę, że status metylacji 5-HT 3A R (5-hydroksytryptaminy 3A) pośredniczy w wpływie traumy dziecięcej na psychopatologię dorosłych, takich jak BD, zaburzenie osobowości z pogranicza oraz zaburzenie koncentracji / nadpobudliwości. Wśród różnych miejsc CpG byli w stanie powiązać status metylacji CpG2 III z liczbą poprzednich epizodów nastroju, wcześniejszych prób samobójczych i polimorfizmu w polimorfizmie pojedynczego nukleotydu rs1062613, niezależnie od podstawowej diagnozy. Autorzy przyznają, że ich wyniki były napędzane głównie przez osoby z zaburzeniami osobowości typu borderline ze względu na wysoki odsetek maltretowania w dzieciństwie w tej grupie pacjentów. Znaczenie tych wyników dla pacjentów z ChAD jest z pewnością ograniczone i nie ma zastosowania do kwestii debaty dotyczącej cechy lub stanu.

Metylacja DNA jako marker stanu

Brak wiarygodnych markerów krwi obwodowej w psychiatrycznych warunkach klinicznych odpowiada za ciągłe próby korelacji wyników badań tkanki mózgowej z wzorami ekspresji we krwi obwodowej. Metylacja peryferyjnego DNA jest także doskonałym źródłem do badań w poszukiwaniu markera cechy u pacjentów z BD, ponieważ źródła peryferyjne można uzyskać wielokrotnie. Ze względu na rolę odgrywaną przez mózg czynnika neurotroficznego ( BDNF ) w plastyczności synaptycznej i odpowiedzi na stres 39 oraz jego korelację międzyosobniczą między obwodowymi i poubojowymi tkankami mózgu 40 , jest wybitnym kandydatem do badań metylacji w zaburzeniach afektywnych Na przykład Dell „Osso i in. 41 badanych zmian poziomów metylacji promotora eksonu I eksonu I w próbkach krwi pacjentów z BD i ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (MDD). Porównali pacjentów z ChAD I z pacjentami z ChAD II i stwierdzili wyższy poziom metylacji u pacjentów z ChAD II. Kiedy porównano pacjentów z MDD ze zdrowymi osobami, ponownie stwierdzili oni znacznie wyższy poziom metylacji promotora eksonu I eksonu BDNF u pacjentów z MDD. Wreszcie stratyfikowali dla stanu nastroju i wykazali, że pacjenci w stanie depresji mieli wyższy poziom metylacji w porównaniu z pacjentami w stanie maniakalnym / mieszanym. Grupa 22 D'Addario była w stanie powtórzyć wyniki Dell'Osso dotyczące hipermetylacji promotora egzonu I BDNF u pacjentów z BD II, ale nie u pacjentów z BD I. Oceniono także dodatkowe informacje dotyczące leczenia farmakologicznego, wykazując, że połączenie leków przeciwdepresyjnych i stabilizatorów nastroju zapewnia wyższe poziomy metylacji niż tylko stabilizatory nastroju. Carlberg i in. 19 odkryć było również zgodnych z poprzednio opublikowanymi i sugerowało, że zmieniony wzór metylacji między pacjentami z MDD i BD może być związany z leczeniem farmakologicznym, a nie z samą diagnozą - co ponownie wskazuje na koncepcję elastycznego markera stanu . Metylacja promotora eksonu IV BDNF była przedmiotem zainteresowania różnych chorób psychicznych, w tym MDD; Jednak jak dotąd nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ChAD, chociaż dane przedkliniczne sugerują udział stabilizatorów nastroju w metylacji IV promotora BDNF . Leczenie litem neuronów hipokampa indukowało ekspresję genu BDNF , któremu towarzyszyła hipometylacja eksonu BDNF IV. 43

Inne innowacyjne podejście koncentrowało się na globalnych poziomach metylacji i uszkodzeniach oksydacyjnych DNA pacjentów z BD (mierzonych za pomocą poziomów 5-metylcytozyny i 8-OHdg (8-hydroksy-2 '-deoksyguanozyny)). W porównaniu z grupą kontrolną pacjenci z BD mieli wyższy poziom DNA 8-OHdG. 15 Większa liczba wcześniejszych epizodów maniakalnych mogła również przewidywać wyższe poziomy 8-OHdG, co interpretowano jako marker postępu choroby, chociaż poziomów tych nie można było przewidzieć na podstawie liczby epizodów depresyjnych. Nie można wykazać żadnej różnicy w globalnej metylacji. 15 Jedną z mocnych stron tego badania było to, że wszyscy uczestnicy byli w fazie wypłukiwania swoich leków, a fenotypowy efekt choroby nie był zakłócany przez działanie leku. Chociaż badanie mogło nie zostać zaprojektowane w celu znalezienia markera stanu, wyższe poziomy 8-OHdG u pacjentów z wcześniejszymi epizodami maniakalnymi wskazują w tym kierunku.
Hydroksymetylacja DNA

Hydroksymetylacja (5hmc) to kolejny mechanizm modyfikacji epigenetycznej. Podobnie jak metylacja cytozyny (5 mc), hydroksymetylacja dodaje grupę hydroksymetylową do pozycji C5. Hydroksymetylowanie jest silnie wzbogacone w promotory i regiony wewnątrzgenowe, ale w dużej mierze nie występuje w regionach niegenowych. 44 Wśród różnych tkanek hydroksymetylacja jest bardzo obfita w mózgu. 45 , 46 Jak hydroksymetylacja jest związana z metylacją cytozyny, a co za tym idzie, ekspresja genów nie jest jeszcze do końca poznana, ale wydaje się, że istnieje dynamiczna równowaga między metylacją cytozyny a hydroksymetylacją. 47 W tym względzie zaproponowano kilka hipotez. Na przykład hydroksymetylacja jest zaangażowana w demetylację 48 i może być niezbędnym pośrednikiem metylacji - umożliwiając przygotowanie miejsc promotora do aktywacji. 49 Inny model umieszcza hydroksymetylację w korelacji z ekspresją genów, w zależności od poziomu metylacji. 50 Hydroksymetylację można również rozumieć jako czynnik próbujący nadmiernie skompensować represyjny efekt hipermetylacji poprzez zwiększenie transkrypcji genów. 51 Patofizjologiczna rola hydroksymetylacji, szczególnie w odniesieniu do zaburzeń neuropsychiatrycznych, została wprowadzona bardzo niedawno, 46 , 52 , 53, chociaż kwestionowano jej spójność w obrębie tkanek obwodowych. 54 Większość badań hydroksymetylacji przeprowadzono na embrionalnych komórkach macierzystych 51 , 55 lub niezróżnicowanych komórkach in vitro . 56 Scola i in. 56 badali wpływ zmniejszonej aktywności kompleksu I mitochondriów - ustalonego neurobiologicznego odkrycia w BD - na poziomy metylacji i hydroksymetylacji w neuronalnych komórkach szczurzych kory in vitro . Stwierdzono zwiększoną metylację i hydroksymetylację (mierzone 5hCH), czemu skutecznie zapobiegano przez wstępne traktowanie litem. 56
Modyfikacje histonów

Potranslacyjne modyfikacje histonów to odwracalne rearanżacje chromatyny, które mają wpływ na transkrypcję bez wpływu na sekwencję DNA. Histony mogą być acetylowane / deztylowane, 57 fosforylowane / defosforylowane, 58 metylowane / demetylowane, 59 ubikwitynowane / deubikwitynowane 60 i sumoilowane / desumolowane 61 w celu regulacji transkrypcji genów. Nomenklatura modyfikacji histonów wskazuje, który ogon histonu (H1–4) i który aminokwas (R dla argininy, K dla lizyny) jest modyfikowany. Dodatkowo lizyny mogą być monometylowane (me), dimetylowane (me2) lub trimetylowane (me3); skrót Ac stosuje się w odniesieniu do stanu acetylowego. H3K9me3, na przykład znak związany z represyjną heterochromatyną, oznacza trimetylację lizyny 9 na ogonie histonu 3. 62

Deacetylacja histonów inaktywuje transkrypcję genów poprzez zmianę struktury chromatyny, a inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC) zostały omówione jako cele terapeutyczne w dziedzinie poznania i zachowania. 57 W tym momencie odkryto 11 różnych HDAC do interakcji z chromatyną. 63 U pacjentów z BD mRNA HDAC4 wykazywało zwiększony wzorzec ekspresji w stanie depresji w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, podczas gdy HDAC6 i HDAC 8 były zmniejszone - sugerując ogólny złożony wzór ekspresji. Wydaje się, że 64 HDAC oddziałują również z innymi białkami niż histony. Acetylowanie histonu białka wiążącego element odpowiedzi cAMP zwiększyło jego transkrypcję 65, która, jak się uważa, jest zaangażowana w patofizjologię BD. 66 Interakcje epigenetyczne, takie jak między modyfikacjami histonów a stanem metylacji, muszą być dokładnie zbadane i ponownie zbadane. 67 Inna rodzina deacetylaz, sirtuin, również celuje w znaczniki histonowe: ekspresja genów sirtuiny 1–7 (ref. 68 ) była badana u pacjentów z zaburzeniami nastroju. W jednym badaniu stwierdzono zależne od stanu zmiany w sirtuinie 1, 2 i 6 w obwodowych komórkach krwi pacjentów z BD i MDD. 69 Duong i in. 70 miał na celu identyfikację dysfunkcji kompleksu mitochondrialnego 1 w próbce mózgu poubojowego BD, ale nie można było ustalić istotnych zmian dla Sirt -3. 70

Pośmiertne badanie mózgu porównało poziomy acetylowanego histonu 3 (H3K9 / K14ac) między próbką mieszanego pacjenta (BD i schizofrenia (SZ)) a grupą kontrolną, ukierunkowaną na promotory genów kandydujących na psychozę; poziomy acetylacji w próbce mieszanych pacjentów różniły się znacznie w porównaniu do kontroli. 71 W innym badaniu pośmiertnym wykazano zwiększoną globalną acetylację histonu H3 u pacjentów z BD w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną do wieku. 58 Eksperymenty in vitro oraz obserwacje in vivo tej samej próbki wykazały, w jaki sposób inhibitory HDAC zwiększają poziomy H3K9 / K14ac. 72

Trimetylacja H3K4 jest kolejną wysoce scharakteryzowaną modyfikacją histonu 73, której mechanizm działania uważa się za otwieranie chromatyny, a tym samym ułatwianie wiązania promotora i prowadzące do inicjacji transkrypcji. 74 Trimetylacja H3K4 była badana w genach synapsyny ( SYN1 , SYN2 i SYN3 ) w próbkach pobranych pośmiertnie u pacjentów z BD i MDD. Badanie to wykazało zwiększoną trimetylację H3K4 z wyraźnym profilem synapsyny dla każdej grupy. 75

Pierwsze, wyżej wspomniane badanie acetylacji 71 obejmowało podejście markera stanu, podczas gdy drugie wspomniane badanie acetylacji 58, a także badanie trimetylacji 75 koncentrowało się na porównaniu pacjentów z diagnozami - kwalifikując ich do podejścia markera cech.
Iść do:
Samobójstwo w BD

BD ma najwyższe w życiu ryzyko samobójstwa we wszystkich zaburzeniach psychicznych. 76 Około 50% pacjentów z ChAD podejmuje próby samobójcze przynajmniej raz w życiu. 77 Do tej pory opublikowano bardzo niewiele artykułów, które koncentrują się na epigenetyce samobójstw u pacjentów z ChAD. Większość przeprowadzonych do tej pory badań neurobiologicznych koncentruje się na genetycznych polimorfizmach związanych z samobójstwem w ChAD. Wśród nich narysowano powiązania z polimorfizmami transportującymi serotoninę, 78 odmian genetycznych w apoptotycznych genach regulatorowych, takich jak widełki O3a 79 i polimorfizmy BDNF 80 . Badania nad ekspresją genów wykazały zwiększoną liczbę płytek serotoninowych receptorów 2A u pacjentów z samobójstwem, przy czym największy efekt w przypadku samobójczej depresji afektywnej dwubiegunowej był większy niż u osób zdrowych. 81 Dracheva i in. 82 stwierdzili zmienioną aktywność splicingową receptora 5-hydroksytryptaminy 2C w korze grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (PFC) pacjentów samobójczych; efekt był niezależny od podanej diagnozy (BD kontra SZ).

Pośmiertna tkanka mózgowa po samobójcach jest wykorzystywana w większości aktualnych badań epigenetycznych, nie odnosząc się wprost do żadnej diagnozy. Na przykład Fiori i Turecki 83 mieli próbkę łączącą pacjentów z MDD, pacjentów uzależnionych od substancji i osoby popełniające samobójstwa. Stwierdzili obniżenie ekspresji genu regulatorowego poliaminy N -acetylotransferazy 1, która była ujemnie skorelowana z metylacją CpG u osób dokonujących samobójstwa. W podobnych badaniach z osobami dokonującymi samobójstw wykazali regulację w górę innego genu regulującego poliaminę, antyizymu dekarboksylazy ornityny 1, który był związany ze zwiększoną trimetylacją histonu 3 lizyny 4 w górnym obszarze. 84

Dwivedi i in. 85 odkryło epigenetyczne zmiany receptorów neurotrofin w PFC i hipokampie osób samobójczych: fosforylacja wszystkich receptorów kinazy receptora tropomiozyny była zmniejszona w hipokampie, ale nie w PFC; obniżoną fosforylację odnotowano tylko dla kinaz receptora tropomyozyny A i B. Zwiększone stosunki ekspresji odpowiadającego mRNA zaobserwowano również w PFC i hipokampie. Zmiany te zostały zinterpretowane jako część programowania apoptotycznego. Maussion i in. 86 przeanalizowało wzorce metylacji, a ich wyniki wskazują na hipermetylację transkryptu kinazy receptora tropomiozyny B-T1 w regionie nieulegającym translacji 3 'w korze czołowej osób dopełniających samobójstwa, ponownie bez wskazania konkretnych diagnoz.
Iść do:
Psychoza w BD jako wspólna cecha

Wiele badań bada zarówno psychotycznych pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, jak i pacjentów ze schizofrenią i odnosi się do mieszanej próby tych pacjentów jako pacjentów dotkniętych chorobami psychotycznymi. 24 , 25 , 26 Badania te nie próbują wyraźnie zdefiniować ani cechy, ani markera stanu, ale można argumentować, że mieszane próbki wskazują na wspólną cechę choroby psychotycznej; poza tym tylko jedno z cytowanych badań zakwalifikowało się do poszukiwania markera cech obejmujących pacjentów z aktualnymi epizodami psychotycznymi.

Na przełomie XIX i XX wieku pierwsze badania epigenetyki związane z BD koncentrowały się na ekspresji genów dekarboksylazy glutaminianu ( RELN ) i glutaminianu (GAD) 67 w ludzkiej korze mózgowej. 87 , 88 , 89 GAD67 jest jedną z dwóch dekarboksylaz syntezujących GABA, podczas gdy RELN jest białkiem macierzy pozakomórkowej, które jest preferencyjnie syntetyzowane i wydzielane przez interneurony GABAergiczne. Sugerowano, że obniżenie poziomu zarówno genów RELN, jak i GAD67 było związane z hipermetylacją ich odpowiednich CGI promotora. Co ciekawe, hipermetylacja tych genów była skorelowana ze zwiększoną ekspresją metylotransferazy 1 DNA (DNMT1) w korowych interneuronach GABAergicznych. 90 , 91 , 92 Od czasu tych badań RELN i GAD67 były szeroko badane, wykazując konsekwentną hipermetylację promotora i odpowiadające obniżenie poziomu mRNA w populacji pacjentów z BD i SZ. 47 , 88 , 93 , 94 , 95 , 96

Biorąc pod uwagę zakres wcześniejszych badań, oś serotonergiczna jest z pewnością jednym z kandydatów do poszukiwania zmian we wzorach metylacji. Carrard i in. 26 stwierdził hipermetylację promotora genu receptora serotoniny 1A w próbce pacjentów ze SZ i BD; regulacja w dół odpowiedniego mRNA została już dobrze ustalona.

Wybór podejścia wielotaktowego zawsze zapewni dodatkową korzyść dla przeprowadzonego badania. Kaminsky i in. 97 przeanalizowało tkanki mózgowe, białe krwinki i komórki rozrodcze 1000 pacjentów z BD na podstawie ich wcześniejszych odkryć u głównych pacjentów z psychozą (mieszana próbka pacjentów z BD i SZ), które obejmowały istotne zmiany w genach ludzkich antygenów leukocytowych. Znaleźli spójne wzorce zmian w tkankach i byli w stanie ustalić model regresji logistycznej w oparciu o wiek zmiennych towarzyszących, polimorfizm pojedynczego nukleotydu (rs1128306) i wzór metylacji DNA w CpGs 5–8, aby przewidzieć, czy próbka była pacjentem z BD część zdrowej próbki kontrolnej. Analizy ontologii genów sugerują, że ekspresja ludzkiej grupy 9 antygenów leukocytów ( HCG9 ) bierze udział w funkcjach związanych z układem odpornościowym, takich jak zapalenie i regulacja tolerancji immunologicznej opartej na komórkach B. 97

Abdolmaleky i in. 98 , 99 , 100 przeprowadziło różne badania epigenetyczne u pacjentów z BD i SZ. W 2006 r. Przeanalizowali metylację 115 próbek kory czołowej pośmiertnej i wykazali hipometylację katecholo-O-metylotransferazy ( MB-COMT ) zarówno u pacjentów z BD, jak i SZ. 98 Nohesara i in. 101 powtórzyło te wyniki w próbkach śliny pacjentów z BD i SZ i stwierdziło, że hiperekspresja MB-COMT była jeszcze bardziej widoczna u pacjentów bez leków. 101 Ostatnio porównali metylację promotora białka wiążącego dystrobrewinę 1 ( DTNBP1 ) u pacjentów z ChAD z epizodem psychotycznym w ślinie i pośmiertnych tkankach mózgowych i bez nich. Okazało się, że pacjenci z psychotyczną postacią BD mieli wyższy wskaźnik metylacji niż pacjenci z niedrobnym epizodem psychotycznym. 100 Gen DTNBP1 był przedmiotem różnych badań asocjacyjnych całego genomu. Zarówno u pacjentów z ChAD, jak i SZ stwierdzono genotypowe i haplotypiczne powiązania między fenotypem a DTNBP1 . 102 , 103 , 104 Zasugerowano, że DTNBP1 może odgrywać rolę w kompleksach receptora AMPA, które wiążą glutaminian jako agonistę. 105 Odkrycia te sugerują, że warianty genetyczne genu DTNBP1 nadają podatność na zaburzenie o cechach psychotycznych, podczas gdy faktyczne ryzyko wystąpienia epizodu psychotycznego jest związane ze statusem metylacji promotora DTNBP1 , który zakłóca pobudzający układ przenoszenia glutaminianu.

Dempster i in. 21 badało metylację całego genomu w 22 parach bliźniaczych, które były niezgodne dla BD lub SZ i znalazły interesujące wyniki. Według grup diagnostycznych znaleziono różne wyniki: region promotora genu sialilotransferazy ST6GALNAC1 , który odgrywa ważną rolę w metabolizmie białek, wykazał najbardziej znaczącą różnicę między bliźniakami związanymi z psychozą a bliźniakami zdrowymi oraz białkiem G gen promotora sprzężonego receptora 24 ( GPR24 ), który oddziałuje z metabolizmem energetycznym, wykazał najbardziej znaczącą zmianę poziomów metylacji między bliźniakami dwubiegunowymi i ich zdrowymi bliźniakami. Co ciekawe, istniały również miejsca CpG, które wysoko plasowały się w obu grupach (SZ i BD), ale wykazywały przeciwne zmiany we wzorcu metylacji. Na przykład białko palca cynkowego 659 ( ZNF659 ) było znacząco hipometylowane u bliźniaków BD, ale hipermetylowane u bliźniaków SZ, podczas gdy w próbie pacjentów mieszanych nawet nie pojawiło się na liście 100 najwyżej ocenianych miejsc CpG jako hiper- i hipometylacja wyrównały się nawzajem. To badanie potwierdza twierdzenie, że zmiany poziomów metylacji powinny być przynajmniej badane w sposób specyficzny dla zaburzenia.

[blackgoku]

Interwencje terapeutyczne poprzez modyfikacje epigenetyczne

Interwencje terapeutyczne poprzez modyfikacje epigenetyczne obejmują zakres od odkrycia mechanizmu epigenetycznego dobrze wdrożonych stabilizatorów nastroju do substancji, które są obecnie opracowywane lub wykazują obiecujące wyniki w badaniach przedklinicznych. Wokół EpiEffectors zachodzą ekscytujące zmiany, inżynierowane czynniki transkrypcyjne, takie jak efektory-aktywatory transkrypcji lub białka palca cynkowego, które zostały zaprojektowane do wiązania w określonych loci w genomie. Te nowo wprowadzone zmiany chromatyny były do ​​tej pory testowane tylko w modelach zwierzęcych, ale wykazują obiecujące wyniki w dziedzinie neuronauki. 107 , 108 Dyskutuje się jednak o możliwości ukierunkowania na odpowiedni typ komórek i spowodowania zmian systemowych zamiast określonych zmian. Bardziej dogłębne zrozumienie najnowszych osiągnięć EpiEffectors podano w niedawnym przeglądzie Kungulovskiego i Jeltscha. 109

Inhibitory DNMT

DNMT, takie jak DNMT3A i DNMT3b, biorą udział w procesie metylacji de novo , podczas gdy DNMT1 dodaje grupę metylową do nici hemimetylowanych. Istnieją dowody potwierdzające, że leki przeciwdepresyjne mogą powodować zmniejszenie aktywności DNMT1 przez histon metylotransferazę G9a. 110 Sales i in. 111 potwierdził to odkrycie poprzez ogólnoustrojowe hamowanie DNMT1 w modelu gryzoni, co dało efekty podobne do leków przeciwdepresyjnych. Jednak badanie in vitro sugerowało, że leczenie przeciwdepresyjne nie zmieniło poziomów ekspresji DNMT1. 110

Inhibitory HDAC

Inhibitory HDAC nie tylko hamują usuwanie grup acetylowych, jak sugeruje ich nazwa. W ostatnich latach odkryto także wpływ inhibitorów HDAC na demetylację DNA. Metylator de novo DNMT3B 112 lub dezoksygenaza TET1 113 mogą być zaangażowane w mechanizm metylacji DNA przez inhibitory HDAC. W szczególności badano rolę kwasu walproinowego (kwasu 2-propylopentanowego) jako inhibitora HDAC w odniesieniu do BD. 114 , 115 , 116 Walproinian przyspiesza demetylację wcześniej hipermetylowanego promotora RELN w korze czołowej dorosłych myszy. 90 Scola i in. 56 stwierdził, że poziomy metylacji i hydroksymetylacji komórek kory czołowej są odporne na zmanipulowany wzrost przez retinon, jeśli komórki zostały wstępnie potraktowane litem. Yasuda i in. 117 wykazało, że nie tylko inhibitory HDAC, takie jak lit i walproinian, działają poprzez aktywację promotora eksonu IV BDNF, ale maślan sodu (butanian sodu) i trichostatyny A (7- [4- (dimetyloamino) fenylo] - N -hydroksy-4,6 -dimethyl-7-oxohepta-2,4-dienamide) also use the same pathway. Transkrypcja BDNF może być kluczowym celem dla działania stabilizatorów nastroju. 118

Inhibitory HDAC, takie jak sirtinol (2 - [(2-hydroksynaftalen-1-ylometyleno) amino] - N - (1-fenetylo) benzamid) lub MS-275 ( N -pirydyn-3-ylometylo) - [[4 - [(2- aminofenylo) karbamoilo] fenylo] metylo] karbaminian) są również badane jako potencjalne leki przeciwdepresyjne w modelu gryzoni. 119 Do chwili obecnej nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ nowo zaprojektowanych inhibitorów HDAC u pacjentów z MDD lub BD. 120

Inhibitory metylotransferazy histonowej

Inhibitory metylotransferazy histonów nie zostały powiązane z polem neuropsychiatrycznych, 121 ale niedawnego rozwoju małocząsteczkowych inhibitorów metylotransferazy histonów jako klasa leków przeciwnowotworowych 122 sprawia, że prawdopodobnie dla nich powinna być traktowana jako przyszły cel terapeutyczny w leczeniu zaburzeń psychicznych.

Dawcy metylu

Hipometylację DNA można skorygować przez dawców metylu. l- Metylofolan był testowany jako terapia wspomagająca w wielu badaniach klinicznych 123 , 124 , 125 , 126 , 127, które okazały się bezpieczne i skuteczne u pacjentów z MDD. Inny donor metylu, S -adenozylometionina ((2 S ) -2-amino-4 - [[(2 S , 3 S , 4 R , 5 R ) -5- (6-aminopuryn-9-ylo) -3, Wykazano, że 4-dihydroksyoksolan-2-ylo] metylometylosulfonio] butanian) przywraca prawidłową ekspresję genów w komórkach nerwiaka niedojrzałego. 128Wykazano również, że podawanie metioniny zwiększa poziomy metylacji GAD67 i RELN, a w konsekwencji regulację w dół odpowiednich mRNA. 88 Badania kliniczne S -adenozylometioniny przeprowadzono pod koniec lat 90. 129, ale substancji tej nigdy nie wprowadzono do wytycznych dotyczących leczenia ze względu na jej sugerowaną niestabilność i koszty. Ostatnie badania ponownie oceniają jego wykonalność jako cel terapeutyczny w dziedzinie neuropsychiatrycznej. 130 , 131
Iść do:
Wnioski i perspektywy na przyszłość

W tym przeglądzie opracowaliśmy badania epigenetyczne w BD, które zostały przeprowadzone w ciągu ostatnich 10–15 lat, podsumowując wyniki i implikacje. Próbowaliśmy także narysować linie między wynikami i porównać między sobą różne projekty badań. Metylacja, będąca jednym z najlepiej zbadanych mechanizmów epigenetycznych, była omawiana pod różnymi kątami: zakresy danych od eksploracyjnych badań metylacji u bliźniąt monozygotycznych po poszukiwanie wzorców metylacji jako markerów peryferyjnych oraz pomiar globalnych poziomów metylacji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Ograniczeniem w badaniach metylacji jest fakt, że większość badań zależy od pacjentów leczonych farmakologicznie, chociaż leki te mogą wpływać na poziomy metylacji. 19 , 132To samo dotyczy zmian metylacji związanych z wiekiem, chociaż ta zmienna nie jest tak trudna do kontrolowania. 99 , 133 Podejścia obejmujące cały genom w dużych próbkach lub w badaniach z bliźniaczymi monozygotami powinny być preferowane jako projekty badań w celu poszerzenia horyzontów i uniknięcia „kandydujących” miejsc CpG. Innym ważnym ograniczeniem poprzednich badań jest spójność zmian we wzorach metylacji w wielu tkankach. Ze względu na wykonalność większość badań wykorzystuje obwodowe komórki krwi jako wskaźnik zastępczy dla poziomów ekspresji lub metylacji w mózgu. 134 Potrzebnych jest więcej danych, aby poprzeć spójne zmiany metylacji w różnych tkankach, jak wcześniej przeprowadzono dla BDNF , 40lub w wieloetapowym badaniu przeprowadzonym przez Kamińskiego i in. 97 Dalsze analizy powinny również koncentrować się na określonych typach komórek. 135

Właśnie odkryto hydroksymetylowanie DNA w odniesieniu do modyfikacji epigenetycznych. Prawdopodobnie będzie odgrywać ważną rolę w sieci metylacji i transkrypcji, nie wspominając już o jej obfitości w tkance mózgowej w porównaniu z innymi tkankami. 52 Konieczne są dalsze badania w celu określenia jego roli w modyfikacjach epigenetycznych i wyjaśnienia jej związku z zaburzeniami afektywnymi.

Pojawienie się mikroRNA w neuronauce sięga zaledwie kilku lat wstecz i przeprowadzono bardzo niewiele badań pośmiertnych mózgu w odniesieniu do BD. 136 , 137 , 138 W tych badaniach analizowano mieszane próbki od pacjentów, które mimo wszystko nie przyczyniają się do spójności wyników. Potrzebne są dalsze badania w celu omówienia roli i znaczenia mikroRNA w dziedzinie epigenetyki.

Omawiając neurobiologię zaburzeń psychicznych, szczególnie w ChAD, kwestia stanu kontra cecha jest bardzo ważna. „Stan”, stabilna cecha, odpowiada BD jako diagnoza w tym kontekście, podczas gdy „cecha” odnosi się do tymczasowej cechy odpowiadającej epizodowi depresyjnemu, maniakalnemu lub mieszanemu. Większość badań nie rozróżnia pacjentów z epizodem maniakalnym lub depresyjnym, w związku z czym szuka markera cechy BD. Co ciekawe, w szczególności w badaniach metylacji można wykazać, że inny stan psychiczny jest powiązany ze znaczącymi zmianami w metylacji DNA - czy to inny stan u tej samej osoby, przed i po leczeniu, czy różne epizody w próbie pacjentów z ChAD. Biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę badań dotyczących hydroksymetylowania,modyfikacje histonów i małe niekodujące RNA w BD, twierdzenie to nie może być uogólnione na modyfikacje epigenetyczne. Potrzebne są zatem dalsze badania z naciskiem na modyfikacje epigenetyczne oprócz metylacji DNA i markerów stanu zamiast diagnoz.

Definicja dwubiegunowej próbki od pacjenta, a także kryteria włączenia i wyłączenia mogą mieć wpływ na wynik próbek. Zwłaszcza grupowanie chorych na ChAD u pacjentów ze schizofrenią jest powszechną praktyką naukową, chociaż kwestionowana jest jednorodność tej mieszanej próbki. Znacząca różnica we wzorach metylacji między psychotycznymi pacjentami z ChAD a pacjentami z ChAD bez cech psychotycznych 139 sugeruje, że ChAD, która oczywiście nie zawsze wiąże się z psychozą, powinna być badana raczej jako pojedyncza jednostka chorobowa niż w próbie mieszanej. Inne badanie, potwierdzające ten paradygmat, pokazuje rozbieżne tendencje metylacji u pacjentów z ChAD względem SZ w tych samych miejscach CpG. 21Biorąc pod uwagę, że pacjenci z BD mają najwyższe ryzyko próby samobójczej w ciągu całego życia wśród zaburzeń psychicznych, należy zbadać epigenetykę BD w kontekście samobójstwa. Większość aktualnych badań ma na celu znalezienie wyraźnych epigenetycznych wzorców samobójstw, niezależnych od leżących u ich podstaw zaburzeń psychicznych 84 , 140 - najprawdopodobniej odzwierciedlających zapotrzebowanie kliniczne na wszechobecny biomarker.

Utrzymanie metylacji DNA i modyfikacji histonów ma kluczowe znaczenie dla rozwoju i prawidłowego funkcjonowania mózgu. Wszelkie aberracje w tych modyfikacjach mogą prowadzić do zmian w normalnym funkcjonowaniu mózgu i rozwoju fenotypu choroby. Z wyżej wymienionych badań wydaje się, że modyfikacje epigenetyczne w kluczowych genach, które biorą udział w różnych funkcjach fizjologicznych w mózgu, mogą odgrywać rolę w etiologii BD. Co ciekawe, niektóre epigenetyczne modyfikacje genów występujące w BD są również wspólne z SZ, co sugeruje zaangażowanie wspólnej cechy, takiej jak psychoza. Biorąc pod uwagę złożony charakter BD, potrzebne są dalsze badania w celu dokładnego zbadania roli modyfikacji epigenetycznej w etiologii tego fenotypu choroby. Na przykład,Ciekawe będzie, czy istnieją wspólne lub niezależne zmiany epigenetyczne, które mogą koordynować rolę w fazach depresji i maniakalnej ChAD. Podobnie, regiony mózgu, które są krytyczne w BD, muszą być badane bardziej szczegółowo i w spójny sposób, aby zbadać, w jaki sposób acetylacja histonu, metylacja i inne modyfikacje chromatyny wywierają wpływ na regulację genów, która może wpływać na rozwój BD. Odnośnie zaburzeń psychicznych z neurobiologicznego punktu widzenia daje nam to rzadką szansę zakwestionowania sztywnych diagnoz i dokładniejszego określenia fenotypów. Podejście oparte na objawach lub stanach może pomóc zmniejszyć złożoność funkcjonowania neurobiologicznego, szczególnie w przypadku wysoce niejednorodnego obrazu klinicznego, takiego jak w przypadku BD.regiony mózgu, które są krytyczne w BD, należy zbadać bardziej szczegółowo i w spójny sposób, aby zbadać, w jaki sposób acetylacja histonu, metylacja i inne modyfikacje chromatyny wywierają wpływ na regulację genów, która może wpływać na rozwój BD. Odnośnie zaburzeń psychicznych z neurobiologicznego punktu widzenia daje nam to rzadką szansę zakwestionowania sztywnych diagnoz i dokładniejszego określenia fenotypów. Podejście oparte na objawach lub stanach może pomóc zmniejszyć złożoność funkcjonowania neurobiologicznego, szczególnie w przypadku wysoce niejednorodnego obrazu klinicznego, takiego jak w przypadku BD.regiony mózgu, które są krytyczne w BD, należy zbadać bardziej szczegółowo i w spójny sposób, aby zbadać, w jaki sposób acetylacja histonu, metylacja i inne modyfikacje chromatyny wywierają wpływ na regulację genów, która może wpływać na rozwój BD. Odnośnie zaburzeń psychicznych z neurobiologicznego punktu widzenia daje nam to rzadką szansę zakwestionowania sztywnych diagnoz i dokładniejszego określenia fenotypów. Podejście oparte na objawach lub stanach może pomóc zmniejszyć złożoność funkcjonowania neurobiologicznego, szczególnie w przypadku wysoce niejednorodnego obrazu klinicznego, takiego jak w przypadku BD.Odnośnie zaburzeń psychicznych z neurobiologicznego punktu widzenia daje nam to rzadką szansę zakwestionowania sztywnych diagnoz i dokładniejszego określenia fenotypów. Podejście oparte na objawach lub stanach może pomóc zmniejszyć złożoność funkcjonowania neurobiologicznego, szczególnie w przypadku wysoce niejednorodnego obrazu klinicznego, takiego jak w przypadku BD.Odnośnie zaburzeń psychicznych z neurobiologicznego punktu widzenia daje nam to rzadką szansę zakwestionowania sztywnych diagnoz i dokładniejszego określenia fenotypów. Podejście oparte na objawach lub stanach może pomóc zmniejszyć złożoność funkcjonowania neurobiologicznego, szczególnie w przypadku wysoce niejednorodnego obrazu klinicznego, takiego jak w przypadku BD.

Potencjalna odwracalność procesów epigenetycznych uczyniła je interesującymi w podejściach terapeutycznych. Podczas gdy inhibitory HDAC i DNMT wykazują obiecujące wyniki w badaniach przedklinicznych, dawcy metylu powrócili do badań klinicznych dzięki niedawnemu wkładowi naukowemu w ich mechanizm neurobiologiczny. Dobrze znaną wadą leków ukierunkowanych na modyfikacje epigenetyczne jest ich niezdolność do precyzyjnego ukierunkowania na określony typ komórek. Zastrzeżenia powinny dotyczyć globalnego hamowania HDAC, ponieważ wykazano, że wzór ekspresji 11 znanych HDAC jest złożony i niekoniecznie skierowany w ten sam sposób. 64 Niedawne pojawienie się EpiEffectors z pewnością może potencjalnie wprowadzić nowe leki psychofarmakologiczne specyficzne dla celu, ale potrzebne jest pełniejsze zrozumienie biologii chromatyny, aby osiągnąć postęp w edycji epigenetycznej.
Iść do:
Podziękowanie

Badania były wspierane przez granty z National Institute of Mental Health (R01MH082802; R21MH081099; 1R01MH101890; R01MH100616; 1R01MH107183) i American Foundation for Suicide Prevention (SRG-1-042-14) na rzecz YD.
Iść do:
Notatki

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.
Iść do:
Referencje

Spoiler:

American Psychiatric Association Diagnostic and Statistics Manual of Mental Disorders , 5 edn. American Psychiatric Publishing: Arlington, VA, USA, 2013. [ duckduckgo Scholar ]
Merikangas KR, Jin R, He JP, Kessler RC, Lee S, Sampson NA i in. Rozpowszechnienie i korelacje zaburzeń ze spektrum dwubiegunowego w światowej inicjatywie badań zdrowia psychicznego . Arch Gen Psychiatry 2011; 68 : 241–251. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Heim C, Binder EB. Aktualne trendy badawcze we wczesnym okresie stresu i depresji: przegląd badań na ludziach dotyczących wrażliwych okresów, interakcji gen-środowisko i epigenetyki . Exp Neurol 2012; 233 : 102–111. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Gelernter J. Genetyka złożonych cech w psychiatrii . Biol Psychiatry 2015; 77 : 36–42. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Bohacek J, Gapp K, Saab BJ, Mansuy IM. Transgeniczny wpływ epigenetyczny na funkcje mózgu . Biol Psychiatry 2013; 73 : 313–320. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Gapp K, Jawaid A, Sarkies P, Bohacek J, Pelczar P, Prados J i in. Wpływ RNA nasienia na dziedziczne dziedziczenie skutków wczesnego urazu u myszy . Nat Neurosci 2014; 17 : 667–669. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Anway MD, Cupp AS, Uzumcu M, Skinner MK. Epigenetyczne transgeneracyjne działania substancji zaburzających funkcjonowanie układu hormonalnego i męskiej płodności . Science 2005; 308 : 1466–1469. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Dias BG, Ressler KJ. Rodzicielskie doznanie węchowe wpływa na zachowanie i strukturę nerwową w kolejnych pokoleniach . Nat Neurosci 2014; 17 : 89–96. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Houston I, Peter CJ, Mitchell A, Straubhaar J, Rogaev E, Akbarian S. Epigenetyka w ludzkim mózgu . Neuropsychopharmacology 2013; 38 : 183–197. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Haque FN, Gottesman II, Wong AH. Niezupełnie identyczne: różnice epigenetyczne u bliźniąt monozygotycznych i implikacje dla bliźniaczych badań w psychiatrii . Am J Med Genet C 2009; 151C : 136–141. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Czyż W, Morahan JM, Ebers GC, Ramagopalan SV. Czynniki genetyczne, środowiskowe i stochastyczne w niezgodności bliźniaczych monozygotycznych ze szczególnym uwzględnieniem różnic epigenetycznych . BMC Med 2012; 10 : 93. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Guidotti A, Grayson DR. Metylacja i demetylacja DNA jako cele terapii przeciwpsychotycznej . Dialog Clin Neurosci 2014; 16 : 419–429. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Houtepen LC, van Bergen AH, Vinkers CH, Boks MP. Sygnatury metylacji DNA stabilizatorów nastroju i leków przeciwpsychotycznych w chorobie afektywnej dwubiegunowej . Epigenomics 2016; 8 : 197–208. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Higuchi F, Uchida S, Yamagata H, Otsuki K, Hobara T, Abe N i in. Zależne od stanu zmiany w ekspresji metylotransferaz DNA u pacjentów z zaburzeniami nastroju . J Psychiatr Res 2011; 45 : 1295–1300. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Soeiro-de-Souza MG, Andreazza AC, Carvalho AF, Machado-Vieira R, Young LT, Moreno RA. Liczba epizodów maniakalnych jest związany z utlenianiem DNA podwyższone w zaburzeniu dwubiegunowym typu I . Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16 : 1505–1512. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Woo YH, Li WH. Ewolucyjna ochrona modyfikacji histonów u ssaków . Mol Biol Evol 2012; 29 : 1757–1767. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Reik W. Stabilność i elastyczność epigenetycznej regulacji genów w rozwoju ssaków . Nature 2007; 447 : 425–432. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Blomen VA, Boonstra J. Stabilna transmisja odwracalnych modyfikacji: utrzymanie informacji epigenetycznej przez cykl komórkowy . Cell Mol Life Sci 2011; 68 : 27–44. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Carlberg L., Scheibelreiter J, Hassler MR, Schloegelhofer M., Schmoeger M., Ludwig B i in. Pochodzący z mózgu czynnik neurotroficzny (BDNF) - regulacja epigenetyczna w jednobiegunowym i dwubiegunowym zaburzeniu afektywnym . J Affect Disord 2014; 168 : 399–406. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Kaminsky Z, Jones I, Verma R, Saleh L, Trivedi H, Guintivano J i in. Metylacja DNA i ekspresja KCNQ3 w chorobie afektywnej dwubiegunowej . Bipolar Disord 2015; 17 : 150–159. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Dempster EL, Pidsley R, Schalkwyk LC, Owens S, Georgiades A, Kane F i in. Związane z chorobą zmiany epigenetyczne u bliźniąt jednozygotycznych niezgodne ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową . Hum Mol Genet 2011; 20 : 4786–4796. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
D'Addario C, Dell'Osso B, Palazzo MC, Benatti B, Lietti L, Cattaneo E i in. Selektywna metylacja DNA promotora BDNF w chorobie afektywnej dwubiegunowej: różnice między pacjentami z BDI i BDII . Neuropsychopharmacology 2012; 37 : 1647–1655. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Strauss JS, Khare T, De Luca V, Jeremian R, Kennedy JL, Vincent JB i in. Ilościowa analiza metylacji promotora BDNF leukocytów w chorobie afektywnej dwubiegunowej . Int J Bipolar Disord 2013; 1 : 28. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Chen C, Zhang C, Cheng L, Reilly JL, Bishop JR, ​​Sweeney JA i in. Korelacja między metylacją DNA a ekspresją genów w mózgach pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i schizofrenią . Bipolar Disord 2014; 16 : 790–799. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Ruzicka WB, Subburaju S, Benes FM. Specyficzne dla obwodu i diagnozy zmiany metylacji DNA w genach związanych z kwasem gamma-aminomasłowym w pośmiertnym ludzkim hipokampie w schizofrenii i zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym . JAMA Psychiatry 2015; 72 : 541–551. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Nośnik A, Salzmann A, Malafosse A, Karege F. Zwiększony status metylacji DNA promotora genu receptora serotoninowego 5HTR1A w schizofrenii i zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym . J Affect Disord 2011; 132 : 450–453. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Han H, Cortez CC, Yang X, Nichols PW, Jones PA, Liang G. Metylacja DNA bezpośrednio wycisza geny z promotorami wyspowymi innymi niż CpG i ustanawia promotor zajmujący nukleosomy . Hum Mol Genet 2011; 20 : 4299–4310. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Doi A, Park IH, Wen B, Murakami P, Aryee MJ, Irizarry R i in. Różnicowa metylacja specyficznych tkankowo i nowotworowo wysp CpG odróżnia indukowane przez człowieka pluripotencjalne komórki macierzyste, embrionalne komórki macierzyste i fibroblasty . Nat Genet 2009; 41 : 1350–1353. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Irizarry RA, Ladd-Acosta C, Wen B, Wu Z, Montano C, Onyango P i in. Metylom ludzkiego raka okrężnicy wykazuje podobną hipo- i hipermetylację na konserwatywnych tkankowych brzegach wysp CpG . Nat Genet 2009; 41 : 178–186. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Edgar R, Tan PP, Portales-Casamar E, Pavlidis P. Metaanaliza ludzkich metylomów ujawnia stabilnie metylowane sekwencje otaczające wyspy CpG związane z wysoką ekspresją genów . Epigenet Chromatyna 2014; 7 : 28. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Kuratomi G, Iwamoto K, Bundo M, Kusumi I, Kato N, Iwata N i in. Nieprawidłowa metylacja DNA związana z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym zidentyfikowana od niezgodnych bliźniąt monozygotycznych . Mol Psychiatry 2008; 13 : 429–441. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Sugawara H, Iwamoto K, Bundo M, Ueda J, Miyauchi T, Komori A i in. Hipermetylacja genu transportera serotoniny w chorobie afektywnej dwubiegunowej wykryta za pomocą analizy epigenomowej niezgodnych bliźniąt monozygotycznych . Transl Psychiatry 2011; 1 : e24. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Avramopoulos D, Willour VL, Zandi PP, Huo Y, MacKinnon DF, Potash JB i in. Powiązanie dwubiegunowego zaburzenia afektywnego na chromosomie 8q24: obserwacja i analiza parametryczna . Mol Psychiatry 2004; 9 : 191–196. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Zhang P, Xiang N, Chen Y, Sliwerska E, McInnis MG, Burmeister M i in. Rodzinna analiza asocjacji w celu finemapowania piku bipolarnego wiązania na chromosomie 8q24 przy użyciu 2500 genotypowanych SNP i 15 000 przypisanych SNP . Bipolar Disord 2010; 12 : 786–792. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
de Mooij-van Malsen AJ, van Lith HA, Oppelaar H, Hendriks J, de Wit M, Kostrzewa E i in. Genetyka międzygatunkowa ujawnia związek Adcy8 z zachowaniem unikania myszy i zaburzeniami nastroju u ludzi . Biol Psychiatry 2009; 66 : 1123–1130. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Judy JT, Seifuddin F, Pirooznia M, Mahon PB, Bipolar Genome Study C, Jancic D i in. Zbieżne dowody na epistazę między ANK3 a genem kanału potasowego KCNQ2 w chorobie afektywnej dwubiegunowej . Front Genet 2013; 4 : 87. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Fidziński P, Korotkova T, Heidenreich M, Maier N, Schuetze S, Kobler O i in. Kanały KCNQ5 K (+) kontrolują hipokampowe hamowanie synaptyczne i szybkie oscylacje sieci . Nat Commun 2015; 6 : 6254. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Perroud N, Zewdie S, Stenz L, Adouan W, Bavamian S, Prada P i in. Metylacja receptora serotoninowego 3a w Adhd, osobowość graniczna i zaburzenia afektywne dwubiegunowe: związek z nasileniem zaburzeń i maltretowaniem w dzieciństwie . Depress Anxiety 2016; 33 : 45–55. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Dwivedi Y. Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego: rola w depresji i samobójstwie . Neuropsychiatr Dis Treat 2009; 5 : 433–449. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Stenz L, Zewdie S, Laforge-Escarra T, Prados J, La Harpe R, Dayer A i in. Metylacja promotora BDNF I koreluje między pośmiertnymi ludzkimi tkankami obwodowymi i mózgowymi . Neurosci Res 2015; 91 : 1–7. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Dell'Osso B, D'Addario C, Carlotta Palazzo M, Benatti B, Camuri G, Galimberti D i in. Modulacja epigenetyczna genu BDNF: różnice w metylacji DNA między pacjentami z chorobą jednobiegunową i dwubiegunową . J Affect Disord 2014; 166 : 330–333. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Januar V, Ancelin ML, Ritchie K, Saffery R, ​​Ryan J. BDNF metylacja promotora i zmienność genetyczna w późnej depresji . Transl Psychiatry 2015; 5 : e619. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Dwivedi T, Zhang H. Neuroprotekcja indukowana litem jest związana z epigenetyczną modyfikacją specyficznego promotora genu BDNF i zmienioną ekspresją białek apoptotyczno-regulacyjnych . Front Neurosci 2014; 8 : 457. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Jin SG, Wu X, Li AX, Pfeifer GP. Mapowanie genomowe 5-hydroksymetylocytozyny w ludzkim mózgu . Nucleic Acids Res 2011; 39 : 5015–5024. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Li W, Liu M. Dystrybucja 5-hydroksymetylocytozyny w różnych tkankach ludzkich . J Nucleic Acids 2011; 2011 : 870726. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Kriaucionis S, Heintz N. Jądrowa zasada DNA 5-hydroksymetylocytozyna jest obecna w neuronach Purkinjego i mózgu . Science 2009; 324 : 929–930. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Grayson DR, Guidotti A. Dynamika metylacji DNA w schizofrenii i pokrewnych zaburzeniach psychicznych . Neuropsychopharmacology 2013; 38 : 138–166. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Bogdanovic O, Smits AH, de la Calle Mustienes E, Tena JJ, Ford E, Williams R i in. Aktywna demetylacja DNA w wzmacniaczach podczas okresu filotypowego kręgowców . Nat Genet 2016; 48 : 417–426. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Pastor WA, Pape UJ, Huang Y, Henderson HR, Lister R, Ko M i in. Mapowanie całego genomu 5-hydroksymetylocytozyny w embrionalnych komórkach macierzystych . Nature 2011; 473 : 394–397. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Massart R, Suderman M, Provencal N, Yi C, Bennett AJ, Suomi S i in. Profile hydroksymetylacji i metylacji DNA w korze przedczołowej makaka rezusa naczelnego i wpływ deprywacji matki na hydroksymetylację . Neuroscience 2014; 268 : 139–148. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Wu H, D'Alessio AC, Ito S, Xia K, Wang Z, Cui K i in. Podwójne funkcje Tet1 w regulacji transkrypcji w embrionalnych komórkach macierzystych myszy . Nature 2011; 473 : 389–393. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Kato T, Iwamoto K. Kompleksowa analiza metylacji DNA i hydroksymetylacji w ludzkim mózgu i jej wpływ na zaburzenia psychiczne . Neuropharmacology 2014; 80 : 133–139. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Lister R, Mukamel EA. Odwracanie metylacji DNA w umyśle . Front Neurosci 2015; 9 : 252. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Godderis L, Schouteden C, Tabish A, Poels K, Hoet P, Baccarelli AA i in. Globalna metylacja i hydroksymetylacja w DNA krwi i śliny u zdrowych ochotników . Biomed Res Int 2015; 2015 : 845041. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Tahiliani M., Koh KP, Shen Y, Pastor WA, Bandukwala H, Brudno Y i in. Konwersja 5-metylcytozyny do 5-hydroksymetylocytozyny w DNA ssaków przez partnera MLL TET1 . Science 2009; 324 : 930–935. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Scola G, Kim HK, Young LT, Salvador M, Andreazza AC. Lit zmniejsza wpływ indukowanej rotenonem dysfunkcji kompleksu I na metylację DNA i hydroksymetylację w pierwotnych neuronach korowych szczura . Psychopharmacology (Berl) 2014; 231 : 4189–4198. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Machado-Vieira R, Frey BN, Andreazza AC, Quevedo J. Badania translacyjne w zaburzeniach dwubiegunowych . Neural Plast 2015; 2015 : 576978. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Rao JS, Keleshian VL, Klein S, Rapoport SI. Epigenetyczne modyfikacje kory czołowej od pacjentów z chorobą Alzheimera i chorobą afektywną dwubiegunową . Transl Psychiatry 2012; 2 : e132. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Lachner M, Jenuwein T. Wiele twarzy metylacji histonu lizyny . Curr Opin Cell Biol 2002; 14 : 286–298. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Cao J, Yan Q. Wszechobecność i deubikwitynacja histonowa w transkrypcji, odpowiedź na uszkodzenie DNA i rak . Front Oncol 2012; 2 : 26. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Seeler JS, Dejean A. Nuklearne i niejasne funkcje SUMO . Nat Rev Mol Cell Biol 2003; 4 : 690–699. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Bannister AJ, Kouzarides T. Regulacja chromatyny przez modyfikacje histonów . Cell Res 2011; 21 : 381–395. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
de Ruijter AJ, van Gennip AH, Caron HN, Kemp S, van Kuilenburg AB. Deacetylazy histonowe (HDAC): charakterystyka klasycznej rodziny HDAC . Biochem J 2003; 370 (część 3): 737–749. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Hobara T, Uchida S, Otsuki K, Matsubara T, Funato H, Matsuo K i in. Zmieniona ekspresja genowa deacetylaz histonowych u pacjentów z zaburzeniami nastroju . J Psychiatr Res 2010; 44 : 263–270. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Lu Q, Hutchins AE, Doyle CM, Lundblad JR, Kwok RP. Acetylacja reagującego na cAMP białka wiążącego element (CREB) przez białko wiążące CREB zwiększa transkrypcję zależną od CREB . J Biol Chem 2003; 278 : 15727–15734. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Gaspar L., van de Werken M., Johansson AS, Moriggi E., Owe-Larsson B., Kocks JW i in. Różnice w komórkach ludzkich w sygnalizacji cAMP-CREB korelują z zależną od światła supresją melatoniny i zaburzeniem dwubiegunowym . Eur J Neurosci 2014; 40 : 2206–2215. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Dong E, Guidotti A, Grayson DR, Costa E. Histone hiperacetylacja indukuje demetylację reeliny i promotorów dekarboksylazy kwasu glutaminowego 67 kDa . Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 : 4676–4681. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Bosch-Presegue L, Vaquero A. Zależna od sirtuiny regulacja epigenetyczna w utrzymaniu integralności genomu . FEBS J 2015; 282 : 1745–1767. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Abe N, Uchida S, Otsuki K, Hobara T, Yamagata H, Higuchi F i in. Zmieniona ekspresja genu deacetylazy sirtuiny u pacjentów z zaburzeniami nastroju . J Psychiatr Res 2011; 45 : 1106–1112. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Duong A, Che Y, Ceylan D, Pinguelo A, Andreazza AC, Trevor Young L i in. Regulatory aktywności kompleksu mitochondrialnego I: przegląd piśmiennictwa i ocena w pośmiertnej korze przedczołowej od pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym . Psychiatry Res 2016; 236 : 148–157. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Tang B, Dean B, Thomas EA. Związane z chorobą i wiekiem zmiany w acetylacji histonów u promotorów genów w zaburzeniach psychicznych . Transl Psychiatry 2011; 1 : e64. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Gavin DP, Kartan S, Chase K, Grayson DR, Sharma RP. Obniżone wyjściowe poziomy acetylowanego histonu 3 i stępiona odpowiedź na hamowanie HDAC w hodowlach limfocytów od osób ze schizofrenią . Schizophr Res 2008; 103 : 330–332. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Ruthenburg AJ, Allis CD, Wysocka J. Metylacja lizyny 4 na histonie H3: zawiłość pisania i czytania pojedynczego znaku epigenetycznego . Mol Cell 2007; 25 : 15–30. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Kouzarides T. Modyfikacje chromatyny i ich funkcja . Cela 2007; 128 : 693–705. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Triometylacja Cruceanu C, Alda M, Nagy C, Freemantle E, Rouleau GA, Turecki G. H3K4 w genach synapsyny prowadzi do różnych wzorów ekspresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i dużej depresji . Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16 : 289–299. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Abreu LN, Lafer B, Baca-Garcia E, Oquendo MA. Myśli samobójcze i próby samobójcze w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I: aktualizacja dla klinicysty . Rev Bras Psiquiatr 2009; 31 : 271–280. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Jamison KR. Samobójstwo i choroba afektywna dwubiegunowa . J Clin Psychiatry 2000; 61 (suplement 9): 47–51. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Neves FS, Malloy-Diniz LF, Romano-Silva MA, Aguiar GC, de Matos LO, Correa H. Czy polimorfizm transportera serotoniny (5-HTTLPR) jest potencjalnym markerem zachowań samobójczych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym ? J Affect Disord 2010; 125 : 98–102. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Magno LA, Santana CV, Sacramento EK, Rezende VB, Cardoso MV, Mauricio-da-Silva L i in. Różnice genetyczne w FOXO3A są związane z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym bez nadawania wrażliwości na zachowania samobójcze . J Affect Disord 2011; 133 : 633–637. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Neves FS, Malloy-Diniz L, Romano-Silva MA, Campos SB, Miranda DM, De Marco L i in. Rola polimorfizmów genetycznych BDNF w chorobie afektywnej dwubiegunowej ze współistniejącymi chorobami psychicznymi . J Affect Disord 2011; 131 : 307–311. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Pandey GN. Biologiczne podstawy samobójstwa i zachowania samobójcze . Bipolar Disord 2013; 15 : 524–541. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Dracheva S, Chin B, Haroutunian V. Zmienione splicing RNA receptora serotoninowego 2C w samobójstwie: związek z edycją . Neuroreport 2008; 19 : 379–382. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Fiori LM, Turecki G. Epigenetyczna regulacja spermidyny / sperminy N 1-acetylotransferazy (SAT1) w samobójstwie . J Psychiatr Res 2011; 45 : 1229–1235. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Fiori LM, Gross JA, Turecki G. Wpływ modyfikacji histonów na zwiększoną ekspresję genów biosyntezy poliamin w samobójstwie . Int J Neuropsychopharmacol 2012; 15 : 1161–1166. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Dwivedi Y, Rizavi HS, Zhang H, Mondal AC, Roberts RC, Conley RR i in. Aktywacja i ekspresja receptora neurotrofin w ludzkim mózgu pośmiertnym: efekt samobójstwa . Biol Psychiatry 2009; 65 : 319–328. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Maussion G, Yang J, Suderman M, Diallo A, Nagy C, Arnovitz M i in. Funkcjonalna metylacja DNA w specyficznym dla transkrypcji regionie 3'UTR TrkB wiąże się z samobójstwem . Epigenetics 2014; 9 : 1061–1070. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Chen Y, Sharma RP, Costa RH, Costa E, Grayson DR. W sprawie regulacji epigenetycznej ludzkiego promotora reelin . Nucleic Acids Res 2002; 30 : 2930–2939. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Guidotti A, Auta J, Davis JM, Di-Giorgi-Gerevini V, Dwivedi Y, Grayson DR i in. Zmniejszenie ekspresji reeliny i dekarboksylazy kwasu glutaminowego67 (GAD67) w schizofrenii i zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: badanie mózgu po śmierci . Arch Gen Psychiatry 2000; 57 : 1061–1069. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Smalheiser NR, Costa E, Guidotti A, Impagnatiello F, Auta J, Lacor P i in. Ekspresja reeliny we krwi ssaków dorosłych, wątroby, przysadki mózgowej i komórkach nadnerczy . Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97 : 1281–1286. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Dong E, Ruzicka WB, Grayson DR, Guidotti A. DNA-metylotransferaza 1 (DNMT1) wiążąca się z bogatymi w CpG promotorami GABAergic i BDNF jest zwiększona w mózgu pacjentów ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową . Schizophr Res 2015; 167 : 35–41. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Veldic M, Caruncho HJ, Liu WS, Davis J, Satta R, Grayson DR i in. MRNA DNA-metylotransferazy 1 ulega selektywnej nadekspresji w telencefalicznych interneuronach GABAergicznych mózgu schizofrenii . Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101 : 348–353. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Veldic M, Kadriu B, Maloku E, Agis-Balboa RC, Guidotti A, Davis JM i in. Mechanizmy epigenetyczne wyrażane w zwojach podstawy mózgu Neurony GABAergiczne odróżniają schizofrenię od choroby afektywnej dwubiegunowej . Schizophr Res 2007; 91 : 51–61. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Guidotti A, Auta J, Chen Y, Davis JM, Dong E, Gavin DP i in. Epigenetyczne cele GABAergiczne w schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej . Neuropharmacology 2011; 60 : 1007–1016. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Tamura Y, Kunugi H, Ohashi J, Hohjoh H. Aberracja epigenetyczna ludzkiego genu REELIN w zaburzeniach psychicznych . Mol Psychiatry 2007; 12 : 519, 593–600. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Abdolmaleky HM, Cheng KH, Russo A, Smith CL, Faraone SV, Wilcox M i in. Hipermetylacja promotora reelin (RELN) w mózgu pacjentów ze schizofrenią: doniesienie wstępne . Am J Med Genet B 2005; 134B : 60–66. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Akbarian S, Huang HS. Molekularne i komórkowe mechanizmy zmienionej ekspresji GAD1 / GAD67 w schizofrenii i chorobach pokrewnych . Brain Res Rev 2006; 52 : 293–304. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Kaminsky Z, Tochigi M, Jia P, Pal M, Mill J, Kwan A i in. Analiza wielu tkanek identyfikuje różnice w metylacji genu grupy 9 kompleksu HLA w zaburzeniu dwubiegunowym . Mol Psychiatry 2012; 17 : 728–740. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Abdolmaleky HM, Cheng KH, Faraone SV, Wilcox M, Glatt SJ, Gao F i in. Hipometylacja promotora MB-COMT jest głównym czynnikiem ryzyka schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej . Hum Mol Genet 2006; 15 : 3132–3145. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Abdolmaleky HM, Yaqubi S, Papageorgis P, Lambert AW, Ozturk S, Sivaraman V i in. Epigenetyczna rozregulowanie HTR2A w mózgu pacjentów ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową . Schizophr Res 2011; 129 : 183–190. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Abdolmaleky HM, Pajouhanfar S, Faghankhani M, Joghataei MT, Mostafavi A, Thiagalingam S. Leki przeciwpsychotyczne osłabiają nieprawidłową metylację DNA promotora DTNBP1 (dysbindin) w ślinie i mózgu pośmiertnym pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi . Am J Med Genet B 2015; 168 : 687–696. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Nohesara S, Ghadirivasfi M, Mostafavi S, Eskandari MR, Ahmadkhaniha H, Thiagalingam S i in. Hipometylacja DNA promotora MB-COMT w DNA pochodzącym ze śliny w schizofrenii i zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym . J Psychiatr Res 2011; 45 : 1432–1438. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Gaysina D, Cohen-Woods S, Chow PC, Martucci L, Schosser A, Ball HA i in. Związek genu białka wiążącego dystrobrewinę 1 (DTNBP1) w dwubiegunowym badaniu kontrolnym przypadku (BACCS) . Am J Med Genet B 2009; 150B : 836-844. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Guo AY, Sun J, Riley BP, Thiselton DL, Kendler KS, Zhao Z. Gen białka 1 wiążącego dystrobrewinę: cechy i sieci . Mol Psychiatry 2009; 14 : 18–29. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Tan GK, Tee SF, Tang PY. Genetyczny związek polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w genie białka 1 wiążącego dystrobrewinę ze schizofrenią w populacji malezyjskiej . Genet Mol Biol 2015; 38 : 138–146. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Orozco IJ, Koppensteiner P, Ninan I, Arancio O. Gen podatności na schizofrenię DTNBP1 moduluje transmisję synaptyczną AMPAR i plastyczność w hipokampie młodych myszy DBA / 2J . Mol Cell Neurosci 2014; 58 : 76–84. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Peedicayil J. Epigenetyczne podejścia do odkrywania leków na zaburzenia afektywne dwubiegunowe . Expert Opin Drug Discov 2014; 9 : 917–930. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Heller EA, Cates HM, Pena CJ, Sun H, Shao N, Feng J i in. Epigenetyczna przebudowa specyficzna dla miejsca kontroluje zachowania związane z uzależnieniem i depresją . Nat Neurosci 2014; 17 : 1720–1727. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Laganiere J, Kells AP, Lai JT, Guschin D, Paschon DE, Meng X i in. Skonstruowany aktywator białka palca cynkowego genu czynnika neurotroficznego pochodzącego z linii komórek glejowych zapewnia funkcjonalną neuroprotekcję w szczurzym modelu choroby Parkinsona . J Neurosci 2010; 30 : 16469–16474. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Kungulovski G, Jeltsch A. Edycja epigenomu: stan techniki, koncepcje i perspektywy . Trendy Genet 2016; 32 : 101–113. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Zimmermann N, Zschocke J, Perisic T, Yu S, Holsboer F, Rein T. Leki przeciwdepresyjne hamują metylotransferazę 1 DNA poprzez obniżenie poziomu G9a . Biochem J 2012; 448 : 93–102. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Sprzedaż AJ, Biojone C, Terceti MS, Guimaraes FS, Gomes MV, Joca SR. Działanie przeciwdepresyjne indukowane przez ogólnoustrojowe i śród-hipokampowe podawanie inhibitorów metylacji DNA . Br J Pharmacol 2011; 164 : 1711–1721. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Xiong Y, Dowdy SC, Podratz KC, Jin F, Attewell JR, Eberhardt NL i in. Inhibitory deacetylazy histonowej obniżają stabilność przekaźnika DNA RNA metylotransferazy-3B i obniżają aktywność metylotransferazy DNA de novo w ludzkich komórkach endometrium . Cancer Res 2005; 65 : 2684–2689. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Lu HG, Zhan W, Yan L, Qin RY, Yan YP, Yang ZJ i in. TET1 częściowo pośredniczy w indukowanej inhibitorem HDAC supresji inwazji raka piersi . Mol Med Rep 2014; 10 : 2595–2600. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Arent CO, Valvassori SS, Fries GR, Stertz L, Ferreira CL, Lopes-Borges J i in. Neuroanatomiczny profil przeciwmaniakowego działania inhibitorów deacetylaz histonowych . Mol Neurobiol 2011; 43 : 207–214. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Kao CY, Hsu YC, Liu JW, Lee DC, Chung YF, Chiu IM. Walproinian stabilizatora nastroju aktywuje ludzki promotor genu FGF1 poprzez hamowanie aktywności HDAC i GSK-3 . J Neurochem 2013; 126 : 4–18. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Kanai H, Sawa A, Chen RW, Leeds P, Chuang DM. Kwas walproinowy hamuje aktywność deacetylazy histonowej i tłumi indukowaną ekscytotoksycznością akumulację jądrową GAPDH i śmierć apoptotyczną w neuronach . Pharmacogenomics J 2004; 4 : 336–344. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Yasuda S, Liang MH, Marinova Z, Yahyavi A, Chuang DM. Stabilizatory nastroju lit i walproinian wybiórczo aktywują promotor IV pochodzącego z mózgu czynnika neurotroficznego w neuronach . Mol Psychiatry 2009; 14 : 51–59. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Grande I, Fries GR, Kunz M, Kapczinski F. Rola BDNF jako mediatora neuroplastyczności w chorobie afektywnej dwubiegunowej . Psychiatry Investig 2010; 7 : 243–250. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Covington HE 3rd, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O i in. Działanie przeciwdepresyjne inhibitorów deacetylazy histonowej . J Neurosci 2009; 29 : 11451–11460. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Fuchikami M, Yamamoto S, Morinobu S, Okada S, Yamawaki Y, Yamawaki S. Potencjalne zastosowanie inhibitorów deacetylazy histonowej w leczeniu depresji . Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2016; 64 : 320–324. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Hu J, Chen S, Kong X, Zhu K, Cheng S, Zheng M i in. Interakcja między DNA / metylotransferazami histonowymi i ich inhibitorami . Curr Med Chem 2015; 22 : 360–372. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
McCabe MT, Ott HM, Ganji G, Korenchuk S, Thompson C, Van Aller GS i in. Hamowanie EZH2 jako strategia terapeutyczna dla chłoniaka z mutacjami aktywującymi EZH2 . Nature 2012; 492 : 108–112. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Fava M, Shelton RC, Zajecka JM. Dowody na stosowanie l-metylofolanu w połączeniu z lekami przeciwdepresyjnymi w MDD . J Clin Psychiatry 2011; 72 : e25. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Wade RL, Kindermann SL, Hou Q, Thase ME. Porównawcza ocena miary przylegania i wykorzystania zasobów u pacjentów leczonych SSRI / SNRI z depresją z zastosowaniem leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji lub l-metylofolanu jako terapii wspomagającej . J Manag Care Pharm 2014; 20 : 76–85. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Bottiglieri T, Roffman J, Cassiello C i in. Wpływ wspomagającego l-metylofolanu 15 mg wśród nieodpowiednich osób reagujących na SSRI u pacjentów z depresją, stratyfikowanych według poziomów biomarkerów i genotypu: wyniki z randomizowanego badania klinicznego . J Clin Psychiatry 2014; 75 : 855–863. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Etemad B, Rickels K, Clain A i in. l-metylofenol jako terapia wspomagająca w leczeniu dużej depresji opornej na SSRI: wyniki dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, równolegle sekwencyjnych badań . Am J Psychiatry 2012; 169 : 1267–1274. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Shelton RC, Pencina MJ, Barrentine LW, Ruiz JA, Fava M, Zajecka JM i in. Zależność otyłości i poziomów markerów zapalnych od wyników leczenia: wyniki podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania wspomagającego l-metylofolanu wapnia u pacjentów z MDD, którzy nie odpowiadają na SSRI . J Clin Psychiatry 2015; 76 : 1635–1641. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Fuso A, Seminara L, Cavallaro RA, D'Anselmi F, Scarpa S. S Zmiany w cyklach S -adenozylometioniny / homocysteiny modyfikują status metylacji DNA, aw konsekwencji deregulację PS1 i BACE oraz produkcję beta-amyloidu . Mol Cell Neurosci 2005; 28 : 195–204. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Carney MW, Toone BK, Reynolds EH. S -adenozylometionina i zaburzenie afektywne . Am J Med 1987; 83 : 104–106. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Young SN, Shalchi M. Wpływ metioniny i S -adenozylometioniny na poziomy S -adenozylometioniny w mózgu szczura . J Psychiatry Neurosci 2005; 30 : 44–48. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Mischoulon D, Price LH, Carpenter LL, Tyrka AR, Papakostas GI, Baer L i in. Podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne S -adenozylo-1-metioniny (SAMe) w porównaniu do escitalopramu w dużych zaburzeniach depresyjnych . J Clin Psychiatry 2014; 75 : 370–376. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Melka MG, Laufer BI, McDonald P, Castellani CA, Rajakumar N, O'Reilly R i in. Wpływ olanzapiny na metylację DNA całego genomu w hipokampie i móżdżku . Clin Epigenet 2014; 6 : 1. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetyczne zmiany układu dopaminergicznego w poważnych zaburzeniach psychicznych . Methods Mol Biol 2008; 448 : 187–212. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Plume JM, Beach SR, Brody GH, Philibert RA. Wieloplatformowe porównanie całego genomu związku metylacji DNA promotora z ekspresją genów . Front Genet 2012; 3 : 12. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Klengel T, Binder EB. Interakcje gen-środowisko w dużych zaburzeniach depresyjnych . Can J Psychiatry 2013; 58 : 76–83. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Smalheiser NR, Lugli G, Zhang H, Rizavi H, Cook EH, Dwivedi Y. Ekspresja mikroRNA i innych małych RNA w korze przedczołowej w schizofrenii, zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i depresji . PLoS One 2014; 9 : e86469. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Kim AH, Reimers M, Maher B, Williamson V, McMichael O, McClay JL i in. Profilowanie ekspresji mikroRNA w korze przedczołowej osób dotkniętych schizofrenią i zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi . Schizophr Res 2010; 124 : 183–191. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Moreau MP, Bruse SE, David-Rus R, Buyske S, Brzustowicz LM. Zmieniono profile ekspresji mikroRNA w próbkach mózgu pośmiertnych osób ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową . Biol Psychiatry 2011; 69 : 188–193. [ Artykuł wolny od PMC ] [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Abdolmaleky HM, Zhou JR, Thiagalingam S. Aktualizacja epigenetyki chorób psychotycznych i autyzmu . Epigenomics 2015; 7 : 427–449. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]
Poulter MO, Du L, Weaver IC, Palkovits M, Faludi G, Merali Z i in. Hipermetylacja promotora receptora GABAA w mózgu samobójczym: implikacje dla zaangażowania procesów epigenetycznych . Biol Psychiatry 2008; 64 : 645–652. [ PubMed ] [ duckduckgo Scholar ]

[DexPL]

Badania poubojowe mózgu człowieka

Wspaniałe określenie...

[kaczor1978]

Ja mam BD tylko przy zejsciu/wejsciu z SNRI/SSRI i jak jestem zakochany (i tak mowa o pelnoprawnej hipomanii wedlug WHO z odbiciem w depresje ) nigdy za to nie mialem hipomanii samej z siebie albo w wyniku stresu.

Nie wierze za to w indukcje BD wynikajaca z samego tylko uzywania substancji psychoaktywnych, raczej przyspieszenie wystapienia objawow,ewentualnie zwiekszenie stresu oksydacyjnego i wczesniejsze zuzycie pewnych naturalnych rezerw organizmu.

Psychoza amfetaminowa nie jest emanacja BD,zreszta nwet WHO widzi tutaj roznice i wyraznie to rozgranicza

[blackgoku]

Afektywną masz na zawsze. Możesz mieć co najmniej remisję choroby, ale nie możesz mieć okresowo BD. Albo masz BD albo nie masz. A to, czy choroba się rozwinie, to zależy od wielu czynników. Tak jak napisałem. Może się rozwinie, może nie. Uaktywnia się nawet i przy jednorazowym wyskoku na silnym stresie i innych czynnikach. Jak ktoś prowadzi życie mnicha tybetańskiego, to imo szansa na to, że choroba się ujawni jest znacznie niższa niż u kogoś, kto popłynie pierwszy raz w życiu na ciągu amfetaminowym/ketonowym.

[kaczor1978]

No wlasnie nei zawsze, bo BD wywolane przez same leki jest nawet osobna jednostka chorobowa wedlug klasyfikacji WHO. Klasyfikowanie takich ludzi,ktorzy nigdy nie maja objawow normalnie a maja je tylko po lekach jest bledem szczegolnie biorac pod uwage,ze wiekszosc lekow stosowanych w prewencji BD to toksyczne gowna.
Zreszta patrzenie na afektywna w sposob dyskretny to blad to jest pewne spektrum objawow a nie diagnoza typu chore gardlo albo zdrowe gardlo.
Cyklotymik ma BD czy nie?
Depresja z lekiem i agitacja to jzu stan mieszany czy jeszcze nie?

[blackgoku]

WHO to se dupe podcieram, bo nie mają oni nic wspólnego ze zdrowiem

Ale nie wiem, co chcesz mi udowodnić. Że można u zdrowego człowieka wywołać lekami BD? Albo, że spektrum BD jest różne? Może mi się tu wydawać, że jeszcze bardziej komplikujesz niż lekarze wprowadzający DSM-5.

"Wyróżniono dwa podstawowe typy przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych:
typ 1 (ChAD I, BP I) – w którym występują epizody depresyjne i maniakalne
typ 2 (ChAD II, BP II) – w którym występują epizody depresyjne i hipomaniakalne.

Ponadto, ze względu na częstość nawrotów, wyróżniono:
typ rapid cycling – w ciągu roku występują co najmniej cztery różne epizody zaburzeń afektywnych
typ ultra rapid cycling – gdy liczba epizodów jest większa, rzędu kilkunastu. Niektórzy autorzy wyróżniają nawet przebieg ultra-ultra-rapid cycling (gdy do zmiany fazy dochodzi wielokrotnie w ciągu doby)"


I owszem, znałem typka, co miał ultra-ultra-ultra-rapid cycling. I sam nie wiem, czy klasyfikować to w ogóle jako afektywną dwubiegunową, według tych "poddefinicji". Typ normalnie funkcjonował, mimo iż walił ketony od lat, potem posypała mu się psychika. Miał regularne zmiany nastroju co dwie-trzy godziny płacz śmiech płacz śmiech. Poszedł do psychiatry dostał ketrel i obwieszczenie: ma pan ChAD i będzie brać pan leki do końca życia. Dostał ketrel powtarzam. To jaki on miał kurwa ChAD, jak on od kilku lat walił ketony, z przerwami, gdzie normalnie się zachowywał i wcale nie miał tych jazd. Pytanie teraz, czy lekarz rzeczywiście dobrze go zdiagnozował, bo mnie to wygląda na odpierol przepisanie szkodliwego leku komuś, kto potrzebował pomocy z narkotykami, a nie na objawy rozwalonej psychiki po prochach (+ patologii w domu). Bardziej bym wchodził pod traumę, ale nie kurwa ChAD, czy jak tam piszesz BD. Od dłuższego czasu obserwuję rozwrój klasyfikacji chorób i przeróżne gówna wprowadzają, dzielą coś czego się podzielić nie da. Robią dla każdego uzależnienia oddzielną klasyfikację. Jaki to ma sens? Ktoś kto łatwo popada w jedno uzależnienie, jest szansa, że łatwiej popadnie w inne. Stąd też głupie conajmniej prawdziwe stwierdzenie, że "zaczynasz od jointa a kończysz pod mostem z igłą w ręce". A to przecież niezupełna prawda. Niestety tak wygląda medycyna, psychiatria, psychologia: leczy się glownie objawy nie przyczyny. Żeby nie było, nie wszystko jest w czarnych barwach, bo powoli powoli, ale holistyczne podejście do pacjenta coraz bardziej staje się popularne. A do osoby, z ChAD nalezy podejść holistycznie. Holistycznie nie tylko poprzez leki (czyli uderzając w przełączniki genetyczne), ale też wzmacniając psychikę takich osób DOBRYMI (kurwa DOBRYMI <--- takich mało) psychoterapeutami i psychologami. Na chwilę obecną wychodzi na to, że jak jest depresja to: antydepresanciki proszę, a jak mania: neuroleptyczki proszę, jeszcze do tego można dodać: stówka się należy. Nie tak powinno być. Leczenie objawów to nie leczenie choroby. Dlatego jak ktoś zachoruje na chorobę zakaźną to NIE LECZY SIĘ BÓLU GŁOWY, a leczy się chorego. Całego. W chorobach psychicznych powinno być podobnie. Niestety, powinno, a raczej nie jest. Nawet taka pierdoła jak fototerapia. Nowinka-nienowinka, ale nikt z psychiatrów nie wspomniał, że można zastępować antydepresanty zwykłym wystawieniem siebie na promienie słoneczne albo specjalnych lamp zdrowotnych.

[GL HF]

Nie tak powinno być. Leczenie objawów to nie leczenie choroby. Dlatego jak ktoś zachoruje na chorobę zakaźną to NIE LECZY SIĘ BÓLU GŁOWY, a leczy się chorego. Całego. W chorobach psychicznych powinno być podobnie.

Zgadzam się. Jako dodatek do antydepresantów poleciłbym inhibicję mTOR, czyli zwiększenie autofagii i podniesienie poziomu BDNF w mózgu. U mnie zadziałało.