Spotkałem się z opinią, że pod wpływem neuroleptyków organizm produkuje więcej dopaminy celem dążenia do homeostazy. Prowadzi to do tego, że przy odstawieniu organizm nadal produkuje za dużo dopaminy i następuje psychoza. Jednak to nie godzi się wg mnie z logiką, bowiem powszechnie wiadomo, że neuroleptyki powodują regulację w górę receptorów. Jak wiemy leki z grupy SSRI poprzez regulację w dół receptorów powodują, że mózg produkuje więcej serotoniny, co wypływa pozytywnie na samopoczucie. Zatem analogicznie regulacja w górę powinna powodować mniejszą ilość neuroprzekaźników. Zgadzało bo się to z objawami parkinsonizmu po neuroleptykach- za mało dopaminy. Jak to w końcu jest z tymi neuroleptkami- zwiększają czy zmniejszają poziom neuroprzekaźników? I co jest powodem objawów odstawiennych w postaci schizofrenii paranoidalnej?

poniekąd jest więcej dopaminy, ale tu chodzi o stosunek jej stężenia do jej wykorzystania. Tu nie chodzi o zwiększenie jej produkcji tylko zmniejszenie zużycia. Wiec jest jej więcej o taką ilość o jaką jest zmniejszone zużycie.
Stany psychotyczne po neuroleptykach wynikają z ich działania upregulujacego receptor, poprzez blokowanie miejsca aktywnego w którym wiąże się dopamina.
D - dopamina
= jako receptor
G - białko G które jest aktywowane przez zmianę konformacji receptora.
| - substancja czynna neuroleptyku

D==G -> tak wygląda mniej więcej działanie dopaminy

D |==G -> A tak kiedy lykasz N-l

Reasumując kiedy zajmuje miejsce w którym powinna być dopamina, wtedy zabiera jej miejsce - działa konkurująco o miejsce aktywne receptora, nie wywołując natomiast działania polegającego na stymulacji czy inhibicji białka G, dlatego w efekcie receptor się uwrazliwia na skutek redukcji przewodnictwa D przez zmniejszenie jej stężenia w szlaku dopaminergicznym.
Czyli tak jak jest tunel na autostradzie i w nim korek bo się jakieś auto rozjebalo. Co z tego ze aut jest coraz więcej skoro żadne nie jest w stanie przejechać ? Więc cześć czeka, część zawróci (Wychwyt zwrotny) a cześć pojedzie w inne miejsce.
To jest jeszcze bardziej skomplikowane ale po krótce to mniej więcej tak wygląda.
Przy odstawieniu ściągasz blokadę z receptora i dopamina nagle i w dużej ilości "atakuje" uwrazliwione jej brakiem receptory bo w celu wyrównania naturalnej normy i zachowania równowagi gospodarki dopaminergicznej z innymi neuroprzekaznikami, organizm musi gdzieś znaleźć ujście dla zgromadzonej w synapsie dopaminy.
upregulacja tzn uwrazliwienie receptorów. Nope. Juz wyjaśniam zagadnienie. To jie tak ze wszystko się opiera tylko o receptor i jego regulację w dół czy w górę. Tu jest w kurwe mechanizmów. Kompetycyjna inhibicja substancja czynna z leku, niekompetycyjna, jest działanie na wzmożenie produkcji endogennych katecholamin, jest zadziałanie agonista lub antagonista, są różne interakcje i zależności, różnego rodzaju synergizm, blokowanie transporterow, blokowanie enzymów rozkladajacych substancje, działanie na różne białka i różne receptory. Przede wszystkim istotne są rodzaje receptorów - DA, A, NA, 5-HT3, etc są metabotropowe związane z białkiem G, a np GABA czy pozostałe 5HT są jonotropowe.. no od chuja tego wszystkiego jest więc ciężko jednoznacznie powiedzieć ze jest białe czy czarne. Sam wtchwyt zwrotny ma kilka mechanizmów, nie tylko przez blokowanie receptora.
SSRI - selective Serotonine RE-UPTAKE INHIBITOR -wiec jak nazwa wskazuje działa w mechanizmie inhibicji wychwytu zwrotnego serotoniny.
Pośrednio masz rację bo jako komórki autokrynne regulują syntezę i uwalnianie neuromediatorow na zasadzie sprzężenia zwrotnego,ale w warunkach naturalnych. Waląc dragi wprowadzasz tam totalny kipisz wiec nie sugeruj się tym aż tak.
Wychwyt zwrotny może być blokowany w kilku drogach. M.in. tak jak w przypadku koksu przez zajęcie miejsca aktywnego DAT (transporter dopaminy - enzym do którego w miejscu aktywnym przykleja się dopamina i zostaje przeniesiona spowrotem do komórki presynaptycznej a tam dalej rozłożona przez katechol-0-metylotransferaze.
Może być też w mechanizmie podobnym do działania neuroleptykow z tym ze na receptory w błonie presynaptycznej komórki. Zajmuje miejsce liganda w receptorze blokując kompetycyjnie możliwość związania się z nim neuroprzekaznika.
Juz nie mówiąc o tym ze trzeba rozróżnić czy lek jest selektywny czy nie. SSRI jest selektywny, wcześniej były TLPD czyli trojpierscienne leki przeciwdepresyje. Nie o to pytałes wiec w ramach ciekawostki jak będziesz chciał to sobie poczytasz.
W skrocie to trochę tak jak dzieci w przedszkolu w zabawie gdzie 10 dzieci chodzi do okoła 9 krzeseł i ten kto nie siadzie przegrał i musi od tego krzesła spadać. w parkinsonizmie wyodrębniono ze względu na etiologie parkinsonizm polekowy - najczęściej po N-l ale nie tylko. Zacznijmy od tego ze dopamina krąży w 3 układach i w zależności od tego w którym układzie jest powoduje różne efekty.

W układzie limbicznym (rabkowym) który razem z obszarem nakrywki brzusznej i jądrem polezacym tworzą szlak mezolimbiczny czyli tzw układ nagrody, odpowiedzialny za przekazywanie projekcji do kory mózgowej.

W osi podwórze-przysadka odpowiada za wydzielanie hormonów typu wazopresyna gonadotropina etc

I w układzie pozapiramidowym odpowiedzialnym za napięcie mięśniowe, czynności motoryczne, skupienie parkinsonizm czyli nigrostrialnym (czarno-prazkowym) idącym od istoty czarnej, gdzie komórki macierzyste dopaminy ją produkują i puszczają dalej całym szlakiem aż do prazkowia. W prazkowiu odbywa się dużą wzajemnych zależności różnych nmediatorow. Dopamine hamuje GABA, Dopamina hamuje ach, ach pobudza glutamine, glutamina hamuje Dopamine a glutamine hamuje GABA (napewno popierdolilem teraz te zależności wiec traktuj to jako zobrazowanie tego co się tam dzieje a nie jako źródło informacji, jak chxesz to jutro zajrzę w notatki i napisze szczegółowo )
Zaburzeniami przewodnictwa dopaminy na szlaku mimo odp produkcji lub niedoborem produkcji juz istocie czarnej, w konsekwencji w obu przypadkach jest deficyt DA w prazkowiu. Zostaje zaburzone równowaga ach-DA i w efekcie jest wzmożone przewodnictwo cholinergiczne. Stąd objawy parkinsonizmu, ponieważ neuroleptyki odcinajac dostęp DA do komórki blokują jej przewodnictwo wzmagając siłę ach.
Co ciekawe choroba Parkinsona jest choroba postepowa gdzie się jedynie ja zwalnia a nie hamuje, a leczenie jest objawowe gdyż nie znamy przyczyny , natomiast parkinsonizm polekowy to różni się tym że jest tu znana etiologia wiec mkzna wdrożyć leczenie przyczynowe i jest postacią wtórna czyli uleczalna. Jest kilka rodzajów leczenia podstawa to suvstyucyjne leczenie dopamina - czyli uzupełnianie niedoboru w postaci lewodopy która przejdzie BBB ale do niej muszą iść MAOI np karbidopa.
Leczenie drugiej kolejności czyli agonista dopaminy czyli np bromokryptyna -
I trzecie to wpływanie na inhibicje lub katabolizm transportu i syntezy dopaminy Wszystko zależy od układu w jakim działa DA, schizofrenia opiera się na układzie limbicznym odpowiedzialnym za emocje, funkcje poznawcze, motywację, uczenie się, i to ważne - przekaz projekcji do kory mózgowej, a więc nadwrażliwość receptorów powoduje wzmożone i przeklamane wizualizacje do kory dlatego człowiek widzi i slyszy cos co czego nie ma de facto. Jego mózg wysyła zbyt dużo i zbyt różnorodne projekcje przez co widzi człowieka z nożem a tak naprawdę to krzew, słyszy ze ktoś go wola czy wydaje się że się dziwnie patrzą na niego bo w skutek nadmiernej upregulacji receptory są bardzo wrażliwe przez niedobór dopaminy, a jako że jej dostęp do receptora jest odcięty to jest wzmożone przewodnictwo a raczej próba przewodnictwa czegoś, czego nie ma i mózg wariuje robiąc nam takie różne psikusy . Tak jak serce - jeśli ma za mało krwi lub za wolno ona krąży bo ma niskie ciśnienie to serce przyspiesza żeby nadrobić deficyt. Im szybciej pracuje tym więcej tlenu zużywa i szybciej się męczy, większa potrzeba tlenu wiec znów przyspiesza żeby nadrobić straty i robi się błędne koło bo w końcu wali jak szalone a efekty pracy znikome. Tu jest podobnie. Rec są wrażliwe , im dłużej są wolne tym wrażliwsze się stają mimo że nadal brak liganda

Skoro blokuje die receptor to na czym polega zwiększenie sily działania neuroleptykow przy większej dawce i większe objawy parkinsonizmu? Czy blokuje nie do komca a silniej przy większej dswce?

To jest tak ze każdy receptor odpowiada za inne efekty. Ligand w swoisty sposób zmienia konformacje receptora, e zależności od tej zmiany zachodzi aktywacja odpowiedniego rodzaju białka G (dla receptorów z grupy D1 to są Gs - czyli stymulujące, dla D2 to jest Gi czyli hamujące ) i to białko G dzieli się na aktywne G-alfa i kompleks G-betaGamma które też się aktywuje i one spotykając swoiste dla siebie białko edektorowe powodują konkretny dla danego receptora charakterystyczny efekt. W części G-alfa dochodzi do wymiany GDP do GTP a po aktywacji oddając swój potencjał dochodzi do GTP -azy spowrotem do GDP oddając jedna cząstkę fosforu. Później oba kompleksy pi deaktywacji ponownie tworzą cały kompleks G-AlfaBetaGamma gdzie przy alfie jest przyłącza GDP i całość się przyłącza do wewnętrznej strony 7kanalowego receptora zmieniając powtórnie jego konformacje do początku i powodując oddanie liganda czyli odczepienie się substancji czynnej od receptora spowrotem do szczeliny synaptycznej. Tak działa mechanizm pobudzenia receptora.

Teraz są 2 grupy ponieważ pobudzenie jednych powoduje wzmożenie działania wspolczulnego układu nerwowego który ma służyć przystosowaniu organizmu do funkcjonowania za dnia dlatego przyspiesza tętno rozszerza źrenice, przyspiesza proces termogenezy etc, pobudzenie drugich działa na układ przywspilczulny który ma regulować prace organizmu w noc, rozszerzenie oskrzeli dla spokojnego oddechu w noc, zwęża źrenice i robi wszystko by zmniejszyć zapotrzebowanie organizmu na energię.

Tak więc kwestia selektywnosci substancji. Blokując układ przywspilczulny znosisz działanie uspokajające układu nerwowego, ale podobny efekt możesz osiągnąć stymulując układ wspolczulny. I analogicznie hamując układ wspolczulny uspokoisz organizm, ale możesz też osiągnąć takie dzoalanie przez pobudzenie układu przywspolczulnego.

Jest różnica między blokowaniem receptora tak żeby na niego nie wpływać konkretnym działaniem, a jedynie nie pozwolić na dojście liganda który by go pobudzil a między jego inhibicja . Blokujac zalozmy receptory d2 powodujesz ze dopamina działa tylko ma D1 i to wywołuje stymulację układu sympatycznego. Możesz też dać agoniste który nie będzie blokował D2 ale skupi się na intensywniejszym pobudzaniu selektywnie D1 i masz taki sam skutek. Rozumiesz mniej więcej ? jeszcze inna sprawa to pobudzanie konkretnego receptora w zależności od efektu jaki chcemy osiągnąć.

Przykładem dobry są 3 generację beta-blokerow.
Salbutamol np jest stosowany m.in w astmie czy pochp bo pobudza receptor- (chyba )b2 - adrenergiczny odpowiedzialny za rozszerzenie oskrzeli co jest efektem działania ukladu przywspolczulnego zatrzymując jednocześnie działanie receptorów alfa odpowiedzialnych za efekty stymulacyjne układu wspolczulnego.

Dlatego osobie po przedawkowaniu stymulantów POD ŻADNYM POZOREM się nie daje beta blokerow bo mogą zablokować receptory odpowiedzialne za uspokojenie organizmu co zwiększy intensywność stymulacji i może nawet zabić .dlatego zniesienie stymulacji i działania układu sympatycznego trzeba zrobić przez zagluszenie działaniem uspokajającym GABA po podaży beznodiazepin