FARMAKOTERAPIA UZALEŻNIEŃ
Założenie, że uzależnienie jest przewlekłym schorzeniem mózgu, otwiera drogę do wprowadzenia
farmakoterapii. Idealnym jej celem jest umożliwienie pacjentowi osiągnięcie stanu trwałej dobrowolnej
abstynencji. Cel ten osiągany jest jednak bardzo rzadko, a więc trzeba kontentować się celami doraźnymi,
którymi jest zmniejszenie brania narkotyków, poprawa możliwości funkcjonowania w społeczeństwie, oraz
zmniejszenie do minimum zdrowotnych i społecznych konsekwencji nałogu. Jest rzeczą zadziwiającą, że
pod koniec XX wieku ciągle jeszcze przeważa przekonanie, że leczenie uzależnień nie wymaga stosowania
leków (poza okresem detoksyfikacji). Tak np. w USA, gdzie codziennie 700 000 alkoholików
poddawanych jest różnym formom leczenia, za najważniejsze wciąż jeszcze uważa się trzy techniki
behawioralne: terapię poznawczo-behawioralna (cognitive-behavioral therapy), terapię polegająca na
wzmocnieniu motywacyjnym (motivational enhancement therapy), oraz program Anonimowych
Alkoholików lub podobne programy dwunastostopniowe. Dopuszcza się jedynie dodatkowo wspomagającą
terapię odstraszającą, stosując disulfiram (61), co w Europie uważane jest za barbarzyństwo. Jednakże,
mimo oporów, coraz częściej wprowadza się farmakoterapię. Jest to, jak wspomniano na wstępie,
rozwiązanie najbardziej ekonomiczne, zmniejszające społeczne koszty utrzymania narkomana nawet
dziesięciokrotnie (w przypadku kuracji metadonem).
Zainteresowanie i postęp badań nad lekami przeciw uzależnieniom, rozwijających się w sposób
lawinowy w ciągu ostatnich 20 lat, pozwala mieć mocną nadzieję, że w następnym stuleciu farmakoterapia
doprowadzi do bardzo znacznego ograniczenia plagi narkomanii, ale, jak to omówimy później, nie można
wykluczyć, że na tej drodze zaskoczą nas jeszcze niemiłe niespodzianki.
Poszczególne substancje uzależniające działają na swoje bezpośrednie substraty molekularne, takie jak
transporter dopaminowy, receptory opiatowe, receptory nikotynowe, ale również wpływają na podstawowe
mechanizmy układu nagrody, zwłaszcza te, związane z głodem narkotykowym – „chcicą”. Poszukiwania
doprowadziły do odkrycia zarówno leków działających w ściśle określonych uzależnieniach (np.
kataplazmy nikotynowe w uzależnieniu od palenia, metadon w uzależnieniu od heroiny), jak i związki o
bardziej ogólnym działaniu. Ponieważ – niestety – narastającym zjawiskiem jest uzależnianie się od wielu
substancji naraz (wielobracze - polyusers), wydaje się, że przyszłość może należeć do leków działających
bezpośrednio na układ dopaminowy, a przez to uderzających w samą istotę procesu uzależnienia, „chcicę”.
Uzależnienie jest – jak wspomniano – związane z wrodzonymi aberracjami układu nagrody oraz
wywołanymi chronicznym stosowaniem substancji uzależniających zmianami adaptacyjnymi w tym, a
także innych, układach funkcjonalnych mózgu. Przynajmniej częściowo te zmiany adaptacyjne mogą mieć
charakter tworzenia się śladów pamięciowych (46,83,171). Zmiany adaptacyjne, a zwłaszcza tworzenie
śladów pamięciowych, są ściśle związane z napływem jonów wapniowych do komórek nerwowych i
aktywacją wieku procesów wewnątrzkomórkowych. Wydaje się więc, że taktyka poszukiwania leków
przeciw uzależnieniom o działaniu uniwersalnym powinna zogniskować się na poszukiwaniu związków w
odpowiedni sposób hamujących receptory dopaminowe w układzie limbicznym, oraz związków
blokujących napływ jonów wapniowych do neuronów.
Strategią alternatywną do hamowanie układów pobudzających, związanych z napływem jonów wapnia
do neuronu, jest próba aktywacji mechanizmów hamujących, związanym z napływem do neuronu jonów
chlorkowych – pobudzanie hamującego układu gabergicznego.
Poza tymi strategiami ogólnymi istnieją również taktyki zwalczania poszczególnych grup
narkomanii. Tak więc można stosować farmakoterapię opierającą się na oddziaływaniu leków
z konkretnymi receptorami zaangażowanymi w działanie określonych substancji. Tu będą
należały tak zwane terapie substytucyjne, wykorzystujące agonistów do blokowania miejsc
aktywowanych przez narkotyki. Tu także będą należały próby stosowania obwodowych
blokerów substancji uzależniających, takich jak szczepionki przeciw kokainie i fencyklidynie.
Wreszcie istnieją pewne typy terapii uzależnień od legalnych substancji uzależniających:
stosowanie naltreksonu i akamprozatu w alkoholizmie, czy bupropionu w nikotynizmie.


LEKI DZIAŁAJĄCE PRZECIW UZALEŻNIENIOM

Leki działające na układ dopaminowy
W świetle teorii dopaminowej uzależnień wydawałoby się, że najskuteczniejszą metodą
farmakoterapii powinna być blokada receptorów dopaminowych przy użyciu leków
neuroleptycznych. Jednakże farmakoterapia tymi lekami nie daje efektu; leki neuroleptyczne
są, prawdopodobnie właśnie ze względu na blokowanie dopaminowego układu nagrody,
silnie awersyjne i pacjenci odmawiają ich stosowania.
Okazało się jednak, że wśród leków działających na układ dopaminowy można znaleźć środki
niepowodujące awersji a zmniejszające głód narkotykowy.
Częściowi antagoniści receptora D3 - związek BP897
Idealny lek działający przeciw uzależnieniu powinien spowodować, że po jego zażyciu osobnik
uzależniony nie będzie już nigdy czuł pociągu do narkotyku. Najlepiej byłoby, gdyby lek taki działał na
układy dopaminowe związane z fazą „chcicy”. Głód, (craving), jak wspomniano, jest kardynalną cechą
uzależnienia i ona właśnie powinna być celem farmakoterapii uzależnień, gdyż jej istnienie powoduje, że
choroba uzależnieniowa cechuje się nawrotami. Mimo 15 lat intensywnej pracy nie znaleziono jeszcze
naprawdę skutecznego leku blokującego „chcicę” związaną z klasycznym związkiem powodującym
uzależnienie, działającą bezpośrednio na układ dopaminowy kokainą. W zeszłym roku pojawiła się jednak
nadzieja, że zbliżamy się do przełomu (160). Wychodząc z założenia, że z uzależnieniami jest związany
receptor dopaminowy D3 (197) opracowano związek BP897, częściowego agonistę receptora D3 i
wykazano, że hamuje on poszukiwanie kokainy u uzależnionych myszy. Sugeruje to, że związki działające
na receptor D3 mogą być skuteczne w walce z uzależnieniami. Właśnie ze względu na to, że zarówno
nadmierna, jak i niedostateczna stymulacja układu nagrody powoduje głód, częściowi antagoniści receptora
dopaminowego wydają się rokować największe nadzieje – będą one pobudzać receptory w przypadku
deficytu, a hamować – w przypadku nadmiaru neuroprzekaźnika.

Zapewne związki typu BP897 będą mogły znaleźć zastosowanie także w uzależnieniach innego typu, a
również w leczeniu głodu niezwiązanego z lekami, ale z nagrodami naturalnymi. W tym ostatnim
przypadku uwalnianie dopaminy jest znacznie mniejsze niż przy stosowaniu wysokich dawek leków
uzależniających i prawdopodobnie częściowi agoniści receptora D3 będą hamowały tylko wyraźne
odstępstwa od normy. Wiemy jednak, że mogą one występować, zwłaszcza jako zaburzenia apetytu u osób
cierpiących na nadwagę: chorzy mogą przez dłuższy czas powstrzymywać się od jedzenia chipsów czy
czekoladek, ale gdy torba z chipsami zostanie otworzona i pierwszy chips zjedzony (priming), zwykle nie
jest się w stanie powstrzymać od skonsumowania całej zawartości opakowania. Tu właśnie leki typu
BP897 mogłyby okazać się pomocne.
Nadzieje i zastrzeżenia w związku z związkiem BP897 i podobnymi częściowymi antagonistami
receptora D3 zostały szczegółowo przedstawione zarówno w prasie fachowej (23), jak i w mediach (230).
Leki hamujące napływ wapnia do komórki
Wapń jest jonem o podstawowym znaczeniu dla funkcji komórki, a do zdrowej komórki
dostaje się wyłącznie przez kanały błonowe, należące do dwóch klas – kanały regulowane
potencjałem i kanały regulowane wiązaniem liganda. Wśród rozlicznych funkcji jonów
wapniowych należy wymienić ich zasadniczą rolę w mechanizmach plastyczności i adaptacji
tkanki nerwowej. Stąd zablokowanie fizjologicznych mechanizmów napływu wapnia do
komórki może naruszyć zdolność układu nerwowego do zmian plastycznych pod wpływem
chronicznego działania leków, zmian adaptacyjnych leżących u podstaw powstawania
uzależnień (220)

Blokery kanału wapniowego L
Wśród licznych typów kanałów regulowanych potencjałem w regulacji zmian adaptacyjnych w
ośrodkowym układzie nerwowym szczególnie ważną rolę wydają się pełnić kanały typu L (patrz 220).
Związki z tej grupy są interesujące jako potencjalne leki przeciw uzależnieniu dlatego, że są od dawna
stosowane w klinice jako leki krążeniowe i ich farmakologia jest dobrze poznana. Stąd w wypadku
stwierdzenia ich właściwości przeciwuzależnieniowych ich droga do kliniki byłaby znacznie prostsza, niż
w przypadku związków u człowieka jeszcze niestosowanych
Blokada kanałów wapniowych typu L znosi ekspresję i wytwarzanie się uzależnienia
opiatowego u szczura (3,4, 134). Blokują one również nagradzające działanie morfiny,
kokainy i amfetaminy, co wykazano w teście preferencji miejsca oraz teście samopodawania
(12, 110, 112, 113). W niektórych przypadkach korzystne efekty uzyskano podając łącznie
bloker kanału wapniowego isradipinę i bloker receptora opiatowego naltreksonu: kombinacja
ta blokowała nagradzające działanie kokainy i alkoholu (35). Same blokery kanałów
wapniowych nie blokowały preferencji miejsca wywołanej alkoholem (12). Te wszystkie
doniesienia, jak i stwierdzenie, że ułatwiający napływ wapnia do komórki jonofor Bay K-
8644 wydaje się potęgować nagradzające działanie morfiny (111) sugerują, że związki
blokujące napływ jonów wapnia do komórki przez kanały typu L mogłyby znaleźć
zastosowanie w zwalczaniu narkomanii. Prace w tym kierunku zostały jednak znacznie
opóźnione w wyniku jednego, nigdy później niepotwierdzonego doniesienia, że nifedipina
powoduje objawy splątania u morfinistów. Wprawdzie praca dotyczyła dość skrajnej sytuacji
wywoływania objawów abstynencji podaniem naltreksonu osobom uzależnionym i dotyczyło
to tylko dwóch pacjentów, ale wystarczyło to, aby autorzy stanowczo ostrzegali przed
badaniami blokerów kanałów wapniowych jako leków w uzależnieniu (201). Pogląd ten jest
często chętnie cytowany przez badaczy poszukujących leków przeciwuzależnieniowych
wśród innych substancji, zwłaszcza blokerów kanału NMDA. Tym niemniej prowadzone
próby kliniczne wykazały, że chroniczne podania nimodipiny mogą poprawiać zaburzenia
kognitywne u osób uzależnionych od morfiny, kokainy, alkoholu i marihuany (78) oraz że
nifedipina zmniejsza subiektywne efekty podawania kokainy u ludzi (136). Wydaje się więc,
że początkowe obawy nie są bardzo uzasadnione, zwłaszcza że blokery kanału wapniowego
są też wprowadzane do kliniki ze względu na inną ich interakcję z opiatami: nasilanie
działania przeciwbólowego i zmniejszania tolerancji na to działanie. Wykazano to
wielokrotnie w doświadczeniach na zwierzętach (4, 50, 134, 209). Wyniki te zastosowano w
klinice, wykazując, że zastosowanie nimodipiny wraz z morfiną zmniejszyło konieczność
podnoszenia dawek morfiny u znacznej części pacjentów z terminalną chorobą nowotworową
i zredukowanie dawki o połowę, co sugerowało, że blokada kanałów wapniowych hamuje
rozwój bądź ekspresję tolerancji morfinowej (184). Również natwardówkowe podawanie
nifedipiny pacjentom z bólami pooperacyjnymi czterokrotnie przedłużyło działanie
standardowej dawki morfiny (153). Natomiast u zdrowych ochotników blokery kanałów
wapniowych typu L nie zmieniały efektów morfiny (74).

Antagoniści receptora NMDA
Receptor NMDA jest drugą wielką bramą, przez którą wapń wnika do wnętrza neuronu. Jest to twór o
złożonej budowie, posiadający kilka miejsc, które regulują jego przepuszczalność dla jonów wapniowych.
W związku w powyższym istnieją też liczne klasy antagonistów kanału NMDA, blokujących bądź miejsce
uchwytu glutaminianu (antagoniści kompetytywni), bądź inne, np. miejsce wiązania glicyny (38).
Różnego rodzaju antagoniści receptora NMDA: antagoniści kompetytywni,
bezkompetytywni, oraz antagoniści miejsca glicynowego hamują, w różnym stopniu, rozwój i
ekspresję abstynencji opiatowej (213). Wyniki badań z memantyną (165)
i związkiem NPC 17742 , kompetytywnym antagonistą receptora NMDA (162), sugerują, że
związki te mogą znosić poszukiwanie leku u uprzednio uzależnionych myszy, a więc
potencjalnie mogą przeciwdziałać najgroźniejszej konsekwencji uzależnienia – nawrotom.
Antagoniści NMDA hamują też różne rodzaje sensytyzacji. Hamują one sensytyzację receptorów
dopaminowych spowodowaną przez chemosympatektomię (36), przez chroniczne podania
dopaminomimetyków działających bezpośrednio (54) i pośrednio (92), oraz sensytyzację behawioralną
wywołaną morfiną (95) i stymulantami (97,168). Działanie antagonisty receptora NMDA, dizocilpiny,
wydaje się polegać na zapobieganiu rozwoju, a nie ekspresji sensytyzacji (231). Ciekawą rzeczą jest przy
tym, że dizocilpina hamuje rozwój sensytyzacji na różne substancje uzależniające, chociaż jej podawanie
powoduje uwrażliwienie na jej własne efekty lokomotoryczne (232).
Szczególnie interesujące wydają się leki blokujące receptor NMDA, które już znalazły
zastosowania kliniczne. Należy tu w pierwszym rzędzie memantyna. Jest to lek szeroko
używany w różnych chorobach neurodegeneracyjnych ostrych i przewlekłych, oraz w
leczeniu lęku i chronicznego bólu. W odróżnieniu od innych antagonistów receptora NMDA,
memantyna w dawkach terapeutycznych stosowanych w otępieniu nie wykazuje
niepożądanych objawów, które wykazują kompetytywni antagoniści (150).
Antagoniści receptora NMDA nie wykazują jednolitego działania przeciwuzależnieniowego, ale różnią
się między sobą, np. pod względem hamowania niektórych efektów kokainy. Memantyna, ale nie
dizocilpina hamuje warunkową odpowiedź motoryczną na kokainę (10), ale nie hamuje pobierania przez
szczury kokainy po sygnałach związanych z jej poprzednim użyciem (cue-induced craving), co czyni inny
antagonista, D-CCPene. Memantyna też nie zmienia efektu „zapalnikowego” kokainy (czyli wzmożenia
zachowania poszukiwawczego u szczurów odstawionych od kokainy po jednej jej iniekcji) (11), natomiast
w sposób dawkozależny hamuje samopobieranie kokainy zarówno w paradygmacie dawek stałych i
zwiększających się dawek (podczas gdy dizocilpina zwiększała liczbę podań kokainy w tym drugim
paradygmacie (90).
Memantyna hamuje także działanie nagradzające niektórych innych substancji uzależniających:
zmniejsza, choć nieznacznie, picie alkoholu (157) i, w odróżnieniu od dizocilpiny, hamuje pobieranie
morfiny u myszy (196). Memantyna hamuje także rozwój tolerancji na przeciwbólowe działanie morfiny
wywoływanej wielokrotnym podaniem morfiny (8, 162), a także odwraca już wytworzoną tolerancję do
działania morfiny (164).
Memantyna wydaje się więc dobrym kandydatem na dość uniwersalny lek przeciw uzależnieniom,
istnieją jednak pewne wyniki nakazujące ostrożność. Tak np. wysokie dawki memantyny nasilają
nagradzające efekty stymulacji elektrycznej mózgu u szczura, chociaż czynią to słabiej niż dizocilpina
(215). Jeszcze bardziej niepokojący był wynik doświadczenia, przeprowadzonego co prawda na małej
grupie nałogowych palaczy „kraku”: memantyna zwiększała u nich subiektywną przyjemność (26).
Charakterystykę antagonisty receptora NMDA ma również wspomniana wyżej ibogaina. Obudziła ona
żywe zainteresowanie, kiedy doniesiono, że po jej zażyciu
u uzależnionych wielobraczy znika głód narkotyku związany z heroiną czy kokainą. Odkrywca tego efektu,
Howard Lotsof (122) opatentował ibogainę jako uniwersalny środek przeciw uzależnieniom. Mimo pewnych
efektów neurotoksycznych (141, 142) nie wydaje się, aby ibogaina była bardzo niebezpieczna, nie opisano
bowiem ani neurodegeneracji u stosujących ją mieszkańców Gabonu, ani nie stwierdzono szkodliwych
skutków działania ibogainy używanej w latach 60. jako płyn tonizujący (odpowiednik dzisiejszego Red
Bulla), ani jako środek dopingujący u sportowców.

Leki aktywujące układ GABA-ergiczny
Inhibitor transaminazy GABA – (gamma-vinyl-GABA)
Jednym z potencjalnych leków przeciwuzależnieniowych jest gamma-vinyl-GABA (GVG). Jest to
nieodwracalny inhibitor transaminazy GABA, więc w wyniku jego działania podnosi się poziom GABA w
neuronie i zwiększa jego uwalnianie. GVG miałby działać przeciwuzależnieniowo przez aktywację
hamujących receptorów gabergicznych, regulujących aktywność neuronów dopaminowych w nakrywce
brzusznej. Wykazano, że GVG hamuje działanie nikotyny, a w związku z tym może znaleźć zastosowanie
w leczeniu nałogowego palenia (43) a także wykazuje potencjalne działanie w uzależnieniu od kokainy
(44). Ostatnio wykazano, że GVG hamuje wzrosty dopaminy w jądrze półleżącym po podaniu substancji
uzależniających takich jak stymulanty (metamfetamina), opioidy (heroina) oraz etanol (65). GVG jest
znacznie skuteczniejszy w znoszeniu efektów heroiny i alkoholu niż metamfetaminy. W handlu GVG jest
zarejestrowany jako Sabril, Sabriolex i Vigabatrin (221)
Agonista receptora GABAB – baklofen
Inne działanie przeciuzależnieniowe poprzez układ gabergiczny wiąże się z aktywację receptora
GABAB po podaniu baklofenu, leku stosowanego w klinice w padaczce, bólach i niekontrolowanej
czkawce. Baklofen hamował w sposób dawkozależny nagradzające działanie kokainy, ale nie naturalnych
bodźców nagradzających u szczurów (172), a wstępne doświadczenia kliniczne sugerują, że może on
znaleźć zastosowanie jako związek hamujący głód kokainowy (121) i alkoholowy (2).
Terapie substytucyjne: farmakoterapie agonistyczne
Taktyka stosowania ligandów rywalizujących z substancjami uzależniającymi o ich punkty uchwytu
nosi zazwyczaj nazwę terapii substytucyjnej i traktowana jest podejrzliwie, jako „wypędzanie diabła
Belzebubem”. Jednakże zazwyczaj nie jest to traktowanie uzależnionego narkotykiem (wyjątkiem jest
terapia uzależnienia od nikotyny przy pomocy kataplazmów nikotynowych patches, której celem jest
dostarczanie nikotyny w formie mniej szkodliwej niż w dymie tytoniowym). Stosowane leki wiążą się
bowiem z punktami uchwytu z inną charakterystyką, niż substancje uzależniające – łączenie jest w zasadzie
powolne, ale długotrwałe, w wyniku czego pod wpływem podanego później narkotyku nie dochodzi do
gwałtownego pobudzenia układu nagrody.
Farmakoterapia agonistyczna uzależnienia od opiatów
Metadon i L-alfa-acetylometadol (LAAM)
Historia metadonu, opisana ostatnio przez jedną z liderek walki o wprowadzenie tej substancji do
kliniki, Marian Kreek (107), rozpoczęła się w 1963 r, kiedy Vincent P. Dole utworzył grupę badaczy
zainteresowanych zwalczaniem rozprzestrzeniającego się wówczas gwałtownie uzależnienia od heroiny i
związanego z tym wzrostu śmiertelnych wypadków przedawkowania oraz wzmożonego rozprzestrzeniania
się chorób zakaźnych. Wychodząc z rewolucyjnych jak na owe czasy założeń, że narkomania nie jest
zachowaniem przestępczym lub zaburzeniem osobowości, ale chorobą mózgu z objawami behawioralnymi,
grupa podjęła badania, czy długo działający agoniści receptorów opiatowych mogą być stosowane w tym
celu (51).
W ciągu następnych dziesięcioleci nagromadziło się wiele badań dokumentujących bezpieczeństwo i
skuteczność farmakoterapii metadonem, ale fundamentalistyczne podejście do metadonu i wynikające stąd
regulacje rządowe opóźniły o 35 lat jego oficjalne zastosowanie i dopiero w 1999 r. Narodowy Instytut
Zdrowia (NIH) opublikował raport jednoznacznie wskazujący na korzyści płynące z użycia metadonu w
kuracji podtrzymującej w uzależnieniu heroinowym. Najnowsze badania na dużym materiale ludzkim
potwierdzają, że metadon działa korzystnie nie tylko przy detoksykacji, ale również jako składnik
długotrwałej terapii podtrzymującej, zmniejszając ilość nielegalnie używanej heroiny i redukując
zachowania pociągające za sobą ryzyko zakażenia HIV (191). Poza metadonem w USA zarejestrowany
został związek działający na receptor opioidowy podobnie, ale dłużej – L-alfa-acetylometadol (LAAM).

Buprenorfina
Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora mi i antagonistą receptora kappa. Ponieważ działa
bardzo długo, nie wymaga częstego podawania, jest więc wygodna w użyciu. Jej skuteczność w leczeniu
uzależnionych wykryto w końcu lat 70. (94, 130). Jest chętnie brana przez pacjentów, ponieważ ma pewne
działanie euforyzujące, ale przerwanie jej podawania nie wywołuje zespołu abstynencyjnego. Skuteczność
buprenorfiny jest porównywalna ze skutecznością metadonu (187, 208). Buprenorfina hamowała również
samopodawanie kokainy przez małpy (131), ale nie zmniejszała pobierania kokainy u ludzi (187). Ostatnie
badania wykazały jednak, że łączne podawanie disulfiramu i buprenorfiny zmniejszyło używanie kokainy
przez narkomanów (64). Podanie disulfiramu przed użyciem kokainy powodowało zniesienie jej działania
euforyzującego, pojawiała się jednak dysforia i objawy paranoiczne.

Farmakoterapia agonistyczna uzależnienia od psychostymulantów