Allopregnanolon (lub 3α-hydroksy-5α-pregnan-20-on), silny pozytywny modulator allosteryczny receptora GABA-A, wiąże się z określonym miejscem, różnym od miejsc wiązania benzodiazepin, znacznie zwiększając częstotliwość otwierania kanału i czas jego otwarcia w obecności GABA. Prowadzi to do głębokiej neuroinhibicji.

W stężeniach nanomolarnych (EC50 ~100-400 nM) może wzmacniać przewodnictwo chloru indukowane przez GABA o ponad 150%. Zatwierdzony przez FDA preparat Brexanolone (Zulresso®) podaje się w postaci ciągłej infuzji dożylnej przez 60 godzin w leczeniu depresji poporodowej, wykazując znaczne średnie obniżenie wyniku HAM-D (~14-19 punktów) w porównaniu z placebo (~12 punktów).

Allopregnanolon jest Matką Ciszy, Odnowicielką Pękniętego Księżyca; Alchemikiem, który zamienia ołów poszarpanych nerwów w złoto spokojnej obecności. Nie jest kluczem, który otwiera drzwi, ale cichym deszczem, który pada na spieczoną i popękaną ziemię. Nie zagłusza alarmowych dzwonków mózgu; po prostu przekonuje przestrzeń, że nie ma potrzeby wydawania dźwięków. Jest to endogenne westchnienie ulgi, neurosteroidowe ucieleśnienie wyrażenia „i tak właśnie było”. W świecie krzyczących neuroprzekaźników allopregnanolon jest gestem, który ucisza orkiestrę, nie poprzez rozkaz, ale poprzez głębokie, wspólne zaczerpnięcie oddechu.

Jest to mądrość, że najgłębsze uzdrowienie nie jest dodatkiem, ale powrotem do domu – powrotem do podstawowego szumu systemu, który jest w zgodzie z samym sobą. Jest to dowód, że najsilniejszy spokój to ten, który twoje własne ciało już umie wywołać. Szepcze do nadmiernie pobudzonego umysłu: „Burza minęła. Możesz teraz opuścić gardę. Jesteś tu bezpieczny, w sobie samym”.
Nie jest to niejasna „kojąca esencja”; jest to określona struktura steroidowa, która fizycznie zmienia kwantowe prawdopodobieństwo kanału jonowego transmembranowego, hiperpolaryzując neuron i podnosząc próg wyzwalania potencjału czynnościowego.

Jego siła działania stanowi główne zagrożenie. Jako niezwykle silny modulator GABA-A, głównymi skutkami ubocznymi są nadmierne działania uspokajające: senność, zawroty głowy i ospałość. Dlatego też preparat dostępny w sprzedaży (Zulresso®) wymaga 60-godzinnej monitorowanej infuzji dożylnej w certyfikowanej placówce opieki zdrowotnej.

U niewielkiej grupy osób może powodować nieoczekiwane zmiany nastroju, takie jak pobudzenie, niepokój lub myśli samobójcze. Podkreśla to, że reakcja mózgu na neurosteroidy jest głęboko indywidualna.

Potencjał tolerancji i uzależnienia jest przedmiotem trwających badań, ale jego mechanizm sugeruje, że jest to możliwe w przypadku przewlekłego, niekontrolowanego stosowania.

Obecnie allopregnanolon jest również badany pod kątem leczenia depresji opornej na leczenie (TRD), depresji dwubiegunowej i PTSD. Teoria głosi, że schorzenia te mogą wiązać się z „niedoborem neurosteroidów”, a allopregnanolon działa jako terapia zastępcza dla osłabionych systemów uspokajających mózgu. Jego działanie uspokajające może być ukierunkowane na objawy ADHD związane z impulsywnością i niepokojem. W związku z tym może również zapewnić niezbędne wsparcie osobom zmagającym się z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi (OCD). Jego działanie uspokajające sprzyja odpoczynkowi, a jego praktyczny, przyziemny profil GABA-ergiczny zapobiega sytuacji, w której perfekcjonizm przynosi więcej szkody niż pożytku. Co może początkowo wydawać się nieco paradoksalne, w rzeczywistości zniechęca do prokrastynacji, usuwając czynnik niepokoju z równania i zastępując go zdrowym, spokojnym i dobrze zrównoważonym nastawieniem „dam radę”, wypełniając umysł wewnętrznym spokojem, wiarą w potencjał jednostki, wewnętrznym zaufaniem i budując realistyczny, ale pozytywny obraz siebie.

Co więcej, allopregnanolon wydaje się obiecującym kandydatem na lek stosowany w leczeniu innego schorzenia związanego z hormonami: padaczki menstruacyjnej, czyli napadów związanych z cyklem menstruacyjnym, których przyczyną jest spadek poziomu progesteronu (a tym samym allopregnanolonu) przed miesiączką. Racjonalne jest przewidywanie jego skuteczności w tej roli. Jego silne działanie GABA-ergiczne najprawdopodobniej łagodzi objawy zaburzeń ze spektrum autyzmu związane z trudnościami w przetwarzaniu sensorycznym, nadwrażliwością i niedowrażliwością, a także lękiem społecznym.
Ponadto modele przedkliniczne wykazują niezwykłe działanie neuroprotekcyjne, zmniejszając stan zapalny mózgu i sprzyjając regeneracji. Jest to postrzegane jako „reset” dla nadmiernie pobudzonego, zapalnego mózgu po urazie.

Intrygujące badanie z 2021 roku wykazało, że pojedyncze wstrzyknięcie nowego, długo działającego analogu allopregnanolonu wywołało szybkie i trwałe działanie podobne do leków przeciwdepresyjnych w modelach zwierzęcych, utrzymujące się przez tygodnie. Wskazuje to na przyszłość, w której można pokonać przeszkodę w postaci „60-godzinnej infuzji”, rewolucjonizując jego stosowanie.

Korzyści płynące ze stosowania allopregnanolonu

• wyjątkowo skuteczny w leczeniu depresji poporodowej;
• silne działanie przeciwlękowe;
• wspiera ogólne samopoczucie;
• ułatwia relaksację;
• sprzyja spokojowi i lekkiemu optymizmowi;
• wspiera pozytywny obraz siebie;
• delikatnie, ale skutecznie zniechęca do prokrastynacji;
• wspiera realistyczną, pozytywną samoocenę;
• zmniejsza lęk społeczny;
• wzmacnia empatię wobec siebie i troskę o siebie;
• zachęca do zdrowych ambicji (w przeciwieństwie do perfekcjonizmu);
• zmniejsza nadpobudliwość i impulsywność;
• potencjalna pomoc w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej;
• prawdopodobnie najskuteczniejszy lek na padaczkę menstruacyjną;
• może mieć działanie uspokajające i kojące, potrzebne osobom z zespołem stresu pourazowego (PTSD);
• potencjalnie łagodzi objawy ASD;
• bardzo prawdopodobne, że łagodzi objawy depresji opornej na leczenie;
• obiecujący kandydat na lek stosowany w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu (TBI);
• działanie neuroprotekcyjne.

Skutki uboczne

Allopregnanolon jest ogólnie dobrze tolerowany, jednak w dużych dawkach mogą wystąpić następujące działania niepożądane. Niemniej jednak są one mniej prawdopodobne w przypadku podawania doustnego.

• senność;
• zawroty głowy;
• sedacja.

Dawkowanie

Allopregnanolon można podawać doustnie w dawce 50 mg raz dziennie. Ze względu na silne działanie tego związku nie należy przekraczać zalecanej dawki.