20
	Klozapina ttum. M. Rzewuska
	Klozapina (Klozapol, Clozaril, Leponex) stanowi jeden z podstawowych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń psychotycznych, zwłaszcza schizofrenicznych (ryc. 20-1). Jest pochodną dibenzodiazepiny (nie należy jej mylić z klonazepamem (Clonazepamum, Rwotril, Klonopin), będącym benzodiazepina). Nie wywołuje objawów pozapiramidowych, a po leczeniu nią nie stwierdzono późnych dyskinez. Największym problemem związanym ze stosowaniem tego leku jest agranulocytoza, występująca u 12% leczonych. DZIAŁANIE FARMAKOLOGICZNE Klozapina szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie we krwi osiąga w ciągu 1-4 h (średnio po 2 h). Lek jest w całości metabolizowany; okres półtrwania wynosi 10-16 h (średnio 12 h). Nie wiadomo dotychczas, czy metabolity klozapiny są aktywne biologicznie. Różni się ona od innych dostępnych leków przeciwpsychotycznych, wykazujących działanie przede wszystkim związane z antagonizmem w stosunku do receptorów dopaminergicz­nych typu 2 (D2). Wykazuje ona silniejsze niż wobec receptorów D2 powinowactwo w stosunku do receptorów serotoninergicznych typu 2 (5-HT2), adrenergicznych (alfa, i alfa2), cholinergicznych (muskarynowych) i histaminowych (H,). Ponadto antagonizm klozapiny w stosunku do receptorów dopaminergicznych typu 1 (D,) jest silniejszy niż w stosunku do receptorów D2. Wykazuje większe powinowactwo do receptorów neuronów dopaminergicznych kory i układu limbicznego niż do zwojów podstawy; prawdopodobnie dlatego lek ten nie wywołuje objawów pozapiramidowych. Niektórzy sądzą, że antagonistyczne działanie w stosunku do wielu receptorów ma związek z działaniem przeciwpsychotycznym. WSKAZANIA Podstawowym wskazaniem do stosowania klozapiny są zaburzenia psychotyczne, przede wszystkim schizofreniczne, w których tradycyjne leki nie przyniosły poprawy (rozdz. 5), lub są przeciwwskazane z powodu złej tolerancji. W leczeniu krótko- i długoterminowym klozapina jest równie skuteczna jak standardowe neuroleptyki. W razie silnego pobudzenia można dodatkowo

	122 Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych podać lorazepam (Lorafen, Ativan). Jednak podczas łączenia klozapiny z benzodiazepinami należy zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów ubocznych. Uważa się, że w zwalczaniu objawów ujemnych schizofrenii klozapina jest bardziej skuteczna niż leki standardowe. Poprawę można uzyskać mniej więcej u 30% tych pacjentów, u których stosowanie leków standardowych nie było skuteczne. Małe dawki klozapiny (25 -125 mg) są stosowane w leczeniu parkinsonizmu. Jest też podawana w leczeniu objawów psychotycznych powstałych po stosowaniu L-dopa (Larodopa) w chorobie Parkinsona. WSKAZÓWKI KLINICZNE Nie ma ścisłej reguły określającej, jakim pacjentom powinno się podać klozapinę. Zwykle jest ona podawana chorym, u których 2 lub 3 inne leki neuroleptyczne z różnych grup chemicznych, stosowane przez co najmniej 2 miesiące i w odpowiedniej dawce (równoważnej 1000 mg chlorpromazyny) nie dały poprawy. W tych sytuacjach lekarz powinien ustalić, czy pacjent współpracował w leczeniu i czy cechują go szczególne cechy wpływające na farmakokinetykę leków. Pacjenci leczeni standardowymi lekami przeciwpsychotycznymi niekiedy cierpią na niepodatne na leczenie objawy niepożądane, takie jak polekowy parkinsonizm, akatyzja czy późne dyskinezy. Chorzy ci także są potencjalnymi kandydatami do leczenia klozapina. Lek ten bywa stosowany również u cierpiących na chorobę Parkinsona, jeśli występują objawy psychotyczne. Powoduje on częściej objawy niepożądane u pacjentów w starszym wieku. Jednak nie ma dostatecznych danych na temat stosowania klozapiny u osób w podeszłym wieku i u dzieci. Zlecając klozapinę, lekarz musi rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia dla chorego i jego bliskich. W historii choroby niezbędne jest udokumentowanie zgody pacjenta na warunki leczenia. Niezbędne jest zebranie informacji na temat przeszłości chorobowej, a zwłaszcza chorób układu krwiotwórczego, padaczki, choroby serca, nerek lub wątroby. Choroby układu krwiotwór­czego i padaczka są przeciwwskazaniem do stosowania klozapiny. Osobom z chorobami nerek i wątroby podaje się niewielkie dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia nieodzowne jest wykonanie elektrokardiogramu (EKG), morfologii krwi z rozmazem (liczba białych ciałek musi być prawidłowa) oraz badania funkcji nerek i wątroby. Klozapina jest dostępna w tabletkach po 25 i 100 mg; 1 mg klozapiny jest ekwiwalentem 2 mg chlorpromazyny. Leczenie rozpoczyna się zwykle od dawki 12,5 mg 2 x dz., niekiedy od 25 mg 1 lub 2 x dz. Dawkę należy zwiększać stopniowo (o 25 mg w ciągu doby co 2 - 3 dni) do 300 mg na dobę, dzielonych na dwie lub trzy porcje. Powolne zwiększanie dawki zapobiega wystąpieniu objawów niepożądanych, na które w ciągu leczenia wytwarza się tolerancja: spadków ciśnienia krwi, omdleń, sedacji. Zazwyczaj podaje się 400-500 mg leku w ciągu doby, chociaż niekiedy są wskazania do dawki przekraczającej nawet 600 mg. Lek powinien być odstawiany powoli ze względu na ryzyko wystąpienia objawów cholinergicznych związanych z odstawieniem: biegunek, pobudzenia, przekrwienia skóry, zlewnych potów. Monitorowanie badań laboratoryjnych Ze względu na ryzyko agranulocytozy wskazane jest cotygodniowe badanie krwi. Chociaż monitorowanie jest drogie, wczesne uchwycenie agranulocytozy może zapobiec śmierci. Spadek liczby leukocytów poniżej 3000/mm3 lub granulocytów poniżej –0/mm3 jest wskazaniem do odstawienia klozapiny i konsultacji hematologicznej. Spadek liczby leukocytów poniżej 2000/mm3 jest wskazaniem do pobrania szpiku w celu oceny hematopoezy. Pacjent, u którego podczas stosowania klozapiny wystąpiła agranulocytoza, nie powinien nigdy otrzymywać tego leku. Lekarz uzyskuje informację z laboratorium, wynik badania zaś należy co tydzień przedłożyć farmaceucie w celu otrzymania następnej porcji leku. Lekarz i farmaceuta zgłaszają leczenie do ośrodka monitorowania leczenia klozapina. Efekt terapeutyczny klozapiny jest wiązany ze stężeniem we krwi powyżej 350 ng/ml.

	Klozapina 123 DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Znamienną cechą klozapiny, odróżniającą ją od innych leków przeciwpsychotycznych, jest to, że nie wywołuje pozapiramidowych objawów ubocznych. Nie powoduje też ostrych dystonii, rzadko wywołuje parkinsonizm, tzw. zespół króliczkowy i ostrą akinezę, ale częściej może powodować akatyzję. Pomimo że istnieją opisy późnych dyskinez, które były wiązane z leczeniem klozapina, ryzyko wystąpienia ich jest znacznie mniejsze niż podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych. Klozapina słabo wpływa na receptory D2 i nie powoduje zwiększonego wydzielania prolaktyny, dlatego nie wywołuje zaburzeń funkcji seksualnych ani mlekotoku. Nie badano stosowania klozapiny w okresie ciąży. Ponieważ przenika do mleka, nie powinna być stosowana u kobiet karmiących piersią. Dwoma najgroźniejszymi objawami ubocznymi związanymi ze stosowaniem klozapiny są agranulocytoza i drgawki. Agranulocytozę definiuje się jako spadek liczby białych ciałek krwi z charakterystycznym zmniejszeniem liczby leukocytów wielojądrzastych (granulocytów) i wzglę­dną limfopenią. Liczba erytrocytów i płytek krwi się nie zmienia. Agranulocytoza występuje u 1 2% pacjentów leczonych klozapina, a więc znacznie częściej niż podczas leczenia standardowymi lekami przeciwpsychotycznymi, wywołującymi agranulocytozę u 0,04-0,5% leczonych. Wcześniejsze badania wskazywały na to, że jedna trzecia chorych z agranulocytoza umierała. Staranne monitorowanie leczenia w USA w ostatnich latach pozwoliło zapobiec tak fatalnym skutkom. Większość agranulocytoz jest wcześnie rozpoznawana, co pozwala natychmiast odstawić klozapinę u tych chorych. Agranulocytoza rozwija się nagle albo stopniowo; występuje najczęściej w ciągu pierwszych 6 mieś. leczenia, ale może też się zdarzyć później. Ponadto klozapina może powodować leukopenię, eozynofilię, leukocytozę, a także przyspieszenie odczynu opadania krwinek. Klozapina może wywoływać napady drgawkowe. Występują one mniej więcej u 5% chorych przyjmujących ponad 600 mg klozapiny dziennie, u 3-4% przyjmujących 300-600 mg leku dziennie oraz u 1-2% chorych przyjmujących mniej niż 300 mg klozapiny dziennie. Podczas leczenia klozapina drgawki występują więc częściej niż podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych. Jeśli wystąpi napad drgawek, to klozapinę należy odstawić. Można podać fenobarbital (Luminal) lub kwas walproinowy (Depakine, Depakote), a następnie włączyć klozapinę w dawce równej połowie poprzedniej dawki i bardzo powoli ją zwiększać. Nie należy stosować karbamazepiny (Tegretol) ze względu na to, że przy tej kombinacji leków istnieje większe ryzyko wystąpienia agranulocytozy. Podczas leczenia klozapina najczęściej występującymi objawami niepożądanymi są: senność, tachykardia, zaparcia, zawroty głowy, spadek ciśnienia krwi, hipertermią i ślinotok. Może też ona powodować przyrost masy ciała, chwilowe zasłabnięcia, mioklonie, przemijającą katalepsję, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i objawy antycholinergiczne. Tachykardia wynika ze spadku napięcia wagotonicznego. W jej zwalczaniu może być pomocne stosowanie obwodowo działają­cych antagonistów beta-adrenergicznych, np. atenololu (Tenormin), należy jednak zdawać sobie sprawę z tego, że wówczas może się nasilić hipotensyjne działanie klozapiny. Może wystąpić podwyższenie ciepłoty ciała o 0,5 - 1,1 °C. Należy pamiętać, że stosowanie leków przeciwgorącz-kowych zwiększa ryzyko wystąpienia agranulocytozy. Konieczne jest wtedy odstawienie klozapi­ny; gdy zaś liczba leukocytów jest prawidłowa, można ją zastosować ponownie: zaczyna się od małej dawki, a następnie w razie potrzeby powoli się ją zwiększa. INTERAKCJE Klozapiny nie wolno stosować z innymi lekami, z którymi wiąże się ryzyko wystąpienia agranulocytozy lub supresji funkcji szpiku kostnego. Do tych leków zalicza się karbamazepinę, propyltiouracyl, sulfamidy, kaptopryl (Captopril). Łączne stosowanie klozapiny z lekami wpływa­jącymi depresyjnie na o.u.n., alkoholem, TLPD zwiększa częstość występowania drgawek, senności i zaburzeń pracy serca. Stosowanie klozapiny w połączeniu z solami litu również

	124 Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych zwiększa ryzyko wystąpienia drgawek, a także zaburzeń świadomości, zaburzeń motorycznych i złośliwego zespołu neuroleptycznego. Klozapina z cymetydyną (Cimetidinum) działają przeciwstawnie. Przy jednoczesnym stosowa­niu klozapiny i benzodiazepin często występują omdlenia i ortostatyczne spadki ciśnienia krwi. Podczas łącznego stosowania klozapiny i fluoksetyny (Prozac) wzrasta dwukrotnie we krwi stężenie klozapiny i jej metabolitów. Kwas walproinowy powoduje nieznaczny wzrost stężenia metabolitów klozapiny. Więcej na ten temat zob.: D.P. Van Kammen, S.R. Marder: Clozapine, CTP/YI, rozdz. 32.14, s. 1979-1987.

Kategorie