24
________
Leki przeciwdepresyjne
trójpierścieniowe i czteropierścieniowe
|
||
ttum. J. Landowski
|
||
Trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne (TLPD) i inhibitory monoaminooksydazy
(IMAO) często są uważane za klasyczne leki
przeciwdepresyjne. Wskazania do stosowania tych leków
wyszły jednak poza zespoły depresyjne, obejmując zespoły
lękowe, zaburzenia odżywiania się, zespoły przewlekłego
bólu. TLPD jako grupa mają wspólne właściwości
farmakokinetyczne i farmakodynamiczne i podobny profil
objawów niepożądanych. Trzy leki czteropierścieniowe
zostały początkowo wprowadzone jako zupełnie nowa grupa
leków. Dalsze badania i praktyka kliniczna wykazały, że
leki cztero- i trójpierścieniowe najlepiej uznać za jedną
wspólną rodzinę leków przeciwdepresyjnych. Do leków
przeciwdepresyjnych o budowie pierścieniowej zalicza się
więc leki jednopierścieniowe, dwupierścieniowe,
trójpierścieniowe i czteropierścieniowe.
Lekami alternatywnymi w stosunku
do leków trójpierścieniowych i czteropierścicniowych w
leczeniu zespołów depresyjnych są: IMAO (rozdz. 16), leki
hamujące selektywnie wychwyt serotoniny (SI-5-HT) (rozdz.
23), wenlafaksyna (Effexor) (rozdz. 35), trazodon
(Deseryl) i nefazodon (Serzone) (rozdz. 33), bupropion
(Wellbutrin) (rozdz. 9) i leki sympatykomimetyczne
(rozdz. 26).
KLASYFIKACJA
Wszystkie leki trójpierścieniowe
zawierają w swojej strukturze chemicznej jądro złożone z
trzech pierścieni (ryc. 24-1). Imipramina (Imipramin),
amitryptylina (Amitryptylinum), klomipramina (Anafranil,
Hydiphen), trymipramina (Surmontil) i doksepina (Doxepin)
są nazywane aminami trzeciorzędowymi, ponieważ mają dwie
grupy metylowe podłączone do atomu azotu łańcucha
bocznego. Dezypramina (Petylyl), nortryptylina (Pamelor,
Aventyl) i protryptylina (Tripil, Vivactil) są zwane
aminami drugorzędowymi, ponieważ tylko jedna grupa
metylowa jest podłączona w tej pozycji. W organizmie
aminy trzeciorzędowe są metabolizowane do odpowiednich
amin drugorzędowych.
W klasyfikacji leków
czteropierścieniowych dość arbitralnie przyjęto obecność
w strukturze czterech pierścieni. Amoksapina (Asendin), w
istocie dwubenzoksazapina, jest pochodną
przeciwpsychotycznego leku loksapiny (Loxitane) i ma
przyczepiony do jądra trójpierścieniowego cykliczny
łańcuch boczny, co w sumie daje cztery pierścienie.
Maprotylina (Ludiomil) jest lekiem czteropierścieniowym z
takim samym łańcuchem bocznym jak dezypramina; jej
czwarty pierścień w istocie tworzy mostek w środku
trójpierścieniowego jądra. Mianseryna (Lerivon,
Mianserin) jest lekiem czteropierścieniowym, którego
łańcuch boczny uległ cyklizacji, tworząc czwarty
pierścień. [W Polsce mianseryna jest zarejestrowana pod
nazwą Lerivon przyp, red.]
DZIAŁANIE
FARMAKOLOGICZNE
Farmakokinetyka
Większość trójpierścieniowych i
czteropierścieniowych leków ulega niepełnej absorpcji, a
następnie znacznemu zmetabolizowaniu przed dotarciem do
krążenia ogólnego (tzw. efekt pierwszego przejścia).
Pamoat imipraminy jest postacią leku o przedłużonym
działaniu, do
|
||
![]() |
||
Ryc. 24-1. Budowa cząsteczkowa leków
przeciwdepresyjnych trójpierścieniowych i
czteropierscieniowych
|
||
Leki przeciwdepresyjne
trójpierścieniowe... ‘
wstrzyknięć domięśniowych.
Zastosowanie tego preparatu ma ograniczony zasięg.
Wiązanie z białkiem zwykle przekracza 75%;
rozpuszczalność w tłuszczach jest dość wysoka; pozorna
objętość dystrybucji waha się od 10 do 30 l/kg dla amin
trzeciorzędowych i od 20 do 60 l/kg dla amin
drugorzędowych. Aminy trzeciorzędowe ulegają demetylacji
do pochodnych amin drugorzędowych. Istnieją znaczne
różnice osobnicze w stosunku związku metylowanego do jego
pochodnej demetylowanej. Trójpierścieniowe jądro ulega w
wątrobie utlenieniu, połączeniu z kwasem glukuronowym i
wydaleniu. 7-hydroksylowany metabolit amoksapiny ma silną
zdolność blokowania aktywność dopaminergiczną, co jest
przyczyną występowania neurologicznych i endokrynnych
objawów niepożądanych, występujących przy stosowaniu
leków przeciwpsychotycznych. Okres półtrwania wynosi od
10 do 70 h, chociaż nortryptylina, maprotylina, a
szczególnie protryptylina mogą mieć dłuższy. Długi okres
półtrwania pozwala stosować wszystkie te leki w
jednorazowej dawce dziennej i oznacza,
iż osiągają one stałe stężenie w osoczu po 5-7 dniach ich
podawania.
Farmakodynamika
Działanie krótkookresowe leków
trójpierścieniowych i czteropierścieniowych polega na
zmniejszeniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny i
serotoniny oraz blokowaniu acetylocholinowego receptora
muskarynowego i histaminowego. Poszczególne leki różnią
się tymi efektami (tab. 24-1).
Amoksapina, nortryptylina,
dezypramina i maprotylina wykazują najmniejszą aktywność
antycholinergiczną, doksepina natomiast ma największą
aktywność antyhistaminergiczną. Spośród
trójpierścieniowych i czteropierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych najsilniejszym inhibitorem
selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SI-5-HT) jest
klomipramina. Pozytywne działanie przeciwdepresyjne leków
hamujących wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny,
oraz inhibitorów MAO (IMAO), stało się podstawą rozwoju
teorii zakładającej, że monoaminy odgrywają rolę
patogenetyczną w zaburzeniach nastroju.
Długotrwałe stosowanie leków trójpierścieniowych i
czteropierścieniowych prowadzi do zmniejszenia liczby
receptorów B-adrenergicznych i prawdopodobnie
serotoninowych typu 2. Ta ujemna regulacja obserwowana po
powtórnym podaniu wspomnianych leków ma
wyraźny związek z czasem wystąpienia ich efektów
klinicznych u pacjentów. Ujemna regulacja
dotycząca receptorów B-adrenergicznych występuje
niezależnie od tego, czy wstępnie jest blokowany układ
adrenergiczny czy serotoninergiczny. Jak wykazały
doświadczenia na zwierzętach, ujemna regulacja występuje
tylko wtedy, gdy oba układy
(andrener-giczny i serotoninergiczny)
są nie uszkodzone.
|
|||
TABELA 24-1
DZIAŁANIE
TRÓJPIERŚCIENIOWYCH I CZTEROPIERŚCIENIOWYCH
LEKÓW
PRZECIWDEPRESYJNYCH NA
NEUROPRZEKAŹNICTWO
|
|||
Blokowanie wychwytu
zwrotnego
|
Blokowanie
receptora
|
||
muskarynowego
NA
5-HT
Ach
H1
H2
Imipramina
+
+
+ +
ą
ą
Dezypramina
+ + +
ą
ą
-
-
Trymipramina
ą
ą
++
++
?
Amitryptylina
ą
++
+ +
+
++
+ +
Nortryptylina
++
ą
+
ą
ą
Protryptylina
+ +
++
+
+ + +
-
Amoksapina
++
ą
+
ą
?
Doksepina
+
ą
++
+ + +
+
Maprotylina
+ + +
-
+
ą
?
Klomipramina
ą
++
+
?
?
Mianseryna
++
+ + +
+ ?
|
|||
’ Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
WSKAZANIA
Epizod dużej
depresji
Epizod dużej depresji w przebiegu
choroby afektywnej zarówno jedno-, jak i dwubiegunowej
stanowi zasadnicze wskazanie do zastosowania leków trój-
lub czteropierścieniowych. Objawy melancholii i
stwierdzenie w wywiadzie faz depresyjnych zwiększają
prawdopodobieństwo dobrej odpowiedzi
terapeutycznej.
Depresja
wtórna
Zespoły depresyjne wynikające z
choroby somatycznej mogą dobrze reagować na leki trój-
lub czteropierścieniowe. Dotyczy to depresji po
schorzeniach krążenia mózgowego i urazach, a także
depresji obserwowanych w niektórych zespołach otępiennych
i schorzeniach ośrodków regulujących ruch, np. w chorobie
Parkinsona. Depresje związane z zespołem nabytego
upośledzenia odporności (AIDS) mogą
również korzystnie odpowiadać na terapię tymi
lekami.
Zespół napadowego lęku z
agorafobią
Spośród leków trójpierścieniowych
imipramina była najczęściej badana w zespole napadowego
lęku z agorafobią, chociaż inne z tych leków okazały się
także skuteczne. Wcześniejsze doniesienia wskazywały na
skuteczność małych dawek imipraminy (50 mg dziennie).
Ostatnie badania wykazują jednak, iż
zazwyczaj skuteczniejsze są takie dawki, jakie stosuje
się w leczeniu depresji.
Zespół uogólnionego
lęku
Doksepina jest stosowana
zgodnie z FDA w leczeniu lęku. Niektóre wyniki badań
wykazują, że imipramina może również
mieć takie zastosowanie. Niektórzy klinicyści w
leczeniu mieszanych zespołów
lękowo-depresyjnych stosują lek zawierający mieszaninę
chlordiazepoksydu z amitryptyliną (nazwa handlowa:
Limbitrol).
Zespół
natręctw
W DSM-IV zespół natręctwa został
zaklasyfikowany do grupy zaburzeń lękowych. W pewnym
stopniu swoistymi lekami w stosunku do niego są
klomipramina i SI-5-HT (np. fluoksetyną [Prozac,
Bioxetin] i fluwoksamina [FevarinJ). Nie wydaje się, aby
którykolwiek z leków trój- czy czteropierścieniowych
dorównywał im swoją skutecznością.
Zaburzenia odżywiania
się
Zarówno jadłowstręt psychiczny,
jak i żarłoczność psychiczna są pomyślnie leczone
imipramina i dezypraminą. Pozostałe
leki trój- i czteropierścieniowe mogą być także
skuteczne.
Ból
Przewlekłe zespoły bólowe, z
bólami głowy (takimi jak migrena) i obwodowymi
neuropatiami włącznie, często są
leczone lekami trój- i
czteropierścieniowymi.
Inne zespoły
Moczenie nocne u dzieci często
jest leczone imipramina. Choroba wrzodowa żołądka
często schorzenie natury psychosomatycznej -- może być
leczona doksepina, cechującą się znacznym działaniem
przeciwhistaminowym. Innymi wskazaniami do stosowania
leków trój- i czteropierś-
|
||
Leki przeciwdepresyjne
trójpierścieniowe... “
cieniowych są narkolepsja,
koszmary nocne i zaburzenia stresowe pourazowe. Niekiedy
leki te są stosowane u dzieci czy młodzieży z zespołami
nadpobudliwości nerwowej (zaburzeniami
hiperkinetycznymi), sennowłóctwem (somnambulizmem),
lękiem separacyjnym, lękami nocnymi,
zaburzeniami odżywiania i epizodem
dużej depresji.
WSKAZÓWKI
KLINICZNE
Wybór leku
Wybór właściwego leku trój- czy
czteropierścieniowego powinien być oparty na ogólnych
wskazówkach podanych w rozdz. 1. Wszystkie dostępne leki
tych grup okazały się równie skuteczne w leczeniu
zespołów depresyjnych. U indywidualnego pacjenta jednak
jeden z tych leków może okazać się skuteczny, drugi zaś
nie. Leki trój- i czteropierścieniowe różnią się pod
względem objawów ubocznych (tab. 24-2). Spośród
trójpierścieniowych leków aminy trzeciorzędowe wywołują
więcej objawów niepożądanych, m.in. senność, spadki
Ortostatyczne ciśnienia krwi i efekty antycholinergiczne
(np. suchość w jamie ustnej), aminy zaś drugorzędowe
mniej. Spośród amin drugorzędowych nortryptylina jest
związna z najmniejszymi spadkami ortostatycznymi
ciśnienia krwi, dezypramina z najmniejszymi efektami
antycholinergicznymi. Spośród leków czteropierścieniowych
amoksapina jest czasami zalecana z powodu swojego
działania antydopaminergicznego w
leczeniu dużej depresji z objawami
psychotycznymi.
Badacze wykazują różnice między
poszczególnymi lekami trój- i czteropierścieniowymi pod
kątem ich względnej przewagi hamowania wychwytu zwrotnego
serotoniny albo noradrenaliny. Żadne badanie nie
wykazało, aby w określonym przypadku wartość stosunku
tych wartości była pomocna w wyborze właściwego leku.
Natomiast właściwa jest, być może, zamiana leku silnie
działającego na układ serotoninergiczny na lek działający
silnie na układ noradrenergiczny (lub
odwrotnie) w razie stwierdzenia
nieskuteczności pierwszego z tych leków.
Klomipramina.
Klomipramina jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym,
będącym także lekiem pierwszego rzutu w leczeniu zespołu
natręctw. Głównym efektem działania klomipraminy
TABELA 24-2
PROFIL OBJAWÓW
NIEPOŻĄDANYCH TRÓJPIERŚCIENIOWYCH
I CZTEROPIERŚCIENIOWYCH
LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH
Efekt
Hipotensja Napady Zaburzenia
antycholinergiczny Sedacja
Ortostatyczna drgawkowe przewodnictwa
Aminy
trzeciorzędowe
amitryptylina
+ + + +
+ + + +
+ + + + +
+ + + +
+
klomipramina
+ + + +
+ + +.+
+ + + + +
+ + + +
+
doksepina
+ + +
+ + + +
++
+ + +
+ +
imipramina
+ + +
+ + +
+ + + + + +
+ + + +
+
trymipramina
+ + + +
+ + + +
+ + + + + +
+ + + +
Aminy
drugorzędowe
dezypramina
++
++
+ + +
++
+ + +
nortryptylina
+ + +
+ + +
+
++
+ + +
protryptylina
+ + +
+
++
++
+ + + +
Czteropierścieniowe
amoksapina
+ + +
++
+
+ + +
+ +
maprotylina
+ + +
+ + +
++
+ + + +
+ + +
mianseryna
+
+ + +
++
+
-
+ + + + wysoki; + + + umiarkowany; ++
niski; + bardzo niski.
1 i Farmakoterapia..
|
||
” Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
jest hamowanie wychwytu
zwrotnego serotoniny; działa także na układ
dopaminergiczny. Wykazano, iż klomipramina w leczeniu
zespołu natręctw jest bardziej skuteczna od placebo,
amitryptyliny, imipraminy i doksepiny. Poprawa jest
zwykle widoczna po 2-4 tygodniach i może postępować w
ciągu następnych 4-5 miesięcy. Podobnie jak standardowe
leki trój- i czteropierścieniowe klomipramina może być
również skuteczna w leczeniu zespołu napadowego lęku,
fobii i przewlekłego bólu.
Amoksapina.
Amoksapina jest analogiem loksapiny silnego leku
przeciwpsychotycznego. Ma silne działanie blokujące układ
dopaminergiczny. Każde 100 mg leku jest równorzędne pod
względem działania przeciwpsychotycznego z 0,5-1,0 mg
haloperydolu. Tym sposobem amoksapina działa skutecznie
przeciw objawom zarówno depresyjnym, jak i psychotycznym.
Ten połączony efekt może być przydatny w leczeniu
psychotycznych zespołów depresyjnych. Można w ten sposób
uniknąć potrzeby łączenia leku przeciwpsychotycznego z
przeciwdepresyjnym.
U niektórych pacjentów
amoksapina szybko usuwa objawy chorobowe, często w dawce
tak małej jak 100 mg; typowa dawka terapeutyczna wynosi
–-200 mg dziennie.
Z powodu blokowania
postsynaptycznego receptora dopaminergicznego amoksapina
wywołuje objawy uboczne charakterystyczne dla leków
przeciwpsychotycznych; w czasie jej stosowania można
obserwować akatyzję, dystonie, wczesne i późne dyskinezy.
Częstotliwość objawów pozapiramidowych jest niska, ale
lekarz powinien zawsze liczyć się z możliwością ich
wystąpienia w czasie leczenia. Poza działaniem
przeciwpsychotycznym amoksapina pod względem
wywoływanych objawów ubocznych przypomina leki
działające selektywnie na układ noradrenergiczny,
szczególnie maprotylinę i dezypraminę.
Maprotylina.
Spośród dostępnych leków przeciwdepresyjnych, maprotylina
działa najbardziej selektywnie na wychwyt zwrotny
noradrenaliny. Budową chemiczną i działaniem
farmakologicznym jest zbliżona do dezypraminy leku
drugiego w kolejności pod względem wybiórczego działania
na wychwyt zwrotny noradrenaliny. Jedyną istotną różnicą
w budowie pomiędzy tymi związkami jest obecność mostka w
obrębie centralnego pierścienia maprotyliny, który to
mostek stanowi podstawę zaliczenia jej do leków
czteropierścieniowych.
Istotną przewagą maprotyliny
jest jej słaby lub umiarkowany wpływ deprymujący i
antycholinergiczny, a najistotniejszą wadą - -
występująca w trakcie jej stosowania zwiększona
częstotliwość napadów padaczkowych. Napady obserwowano
zarówno przy dawkach terapeutycznych, jak i po
przedawkowaniu, i to u pacjentów zarówno z napadami
padaczkowymi stwierdzonymi w wywiadzie, jak i bez takich
napadów.
Okres półtrwania maprotyliny
wynosi 43 h. Tak długi czas eliminacji wymaga dłuższego
okresu obserwacji po przedawkowaniu leku.
|
||
Rozpoczęcie
leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia
trój- czy czteropierścieniowymi lekami należy
przeprowadzić rutynowe badanie fizykalne i badania
laboratoryjne. Badania laboratoryjne obejmują morfologię
krwi z rozmazem, oznaczenie stężenia elektrolitów osocza
oraz próby wątrobowe. Badanie elektrokardiograficzne
(EKG) powinno być wykonane zasadniczo u wszystkich
pacjentów, szczególnie u kobiet po 40 r.ż., a u mężczyzn
powyżej 30 r.ż. Początkowa dawka powinna być mała, a
potem należy stopniowo ją zwiększać. U pacjentów
szpitalnych, którzy podlegają ściślejszej opiece
klinicznej, dawkę można zwiększać szybciej niż u
pacjentów ambulatoryjnych.
Pacjent powinien być
poinformowany, że choć poprawa snu i apetytu może
nastąpić w ciągu pierwszych 2 tyg., przy stosowaniu trój-
i czteropierścieniowych leków efekt przeciwdepresyjny
występuje zwykle po 34 tyg., a leczenia nie należy
kończyć przed końcem 6 tygodnia. Pacjenta należy
uprzedzić o dalszym postępowaniu, jeśli po tym czasie nie
ma poprawy.
Na działania niepożądane starsi
pacjenci i dzieci są bardziej wrażliwi niż pozostali
pacjenci. U dzieci konieczne jest monitorowanie EKG w
trakcie leczenia. Zalecane jest wykonanie przed leczeniem
badania elektroencefalograficznego (EEG), jeśli dziecko
jest wrażliwe na działanie epileptogenne leku
przeciwdepresyjnego, a leki wywołują u niego
zaparcia.
|
||
Leki przeciwdepresyjne
trójpierścieniowe... •
|
|||||
Dawkowanie
|
|||||
Leczenie imipraminą,
amitryptyliną, doksepiną, dezypraminą, klomipraminą i
trymepryminą można zacząć od dawki 25 mg dziennie.
Dzielenie dawki w pierwszym okresie leczenia zmniejsza
nasilenie objawów ubocznych. W przypadku leków o
działaniu uspokajającym, np. amitryptyliny, większe dawki
lub nawet cała dawka dobowa powinny być podawane na noc w
celu poprawy snu. Protryptylina i inne leki o mniejszym
działaniu sedatywnym powinny być podawane nie później niż
na 2 3 godz. przed udaniem się na spoczynek nocny. U
pacjentów ambulatoryjnych w 2. tygodniu leczenia dawkę
leku można zwiększyć do – mg dziennie, w trzecim
tygodniu do 225 mg, a w czwartym do 300 mg dziennie.
Powszechnie popełnianym błędem jest zaprzestanie
podwyższania dawki u pacjentów, którzy przyjmują mniej
niż 250 mg dziennie i u których nie nastąpiła poprawa
kliniczna. Może to opóźnić poprawę, powodując
rozczarowanie, a nawet przedwczesne przerwanie leczenia.
Przy zwiększaniu dawki leku należy rutynowo zmierzyć
tętno spoczynkowe, oznaczyć różnicę ciśnienia tętniczego
w pozycjach stojącej i leżącej. Klomipraminę należy
stosować w dawce do 250 mg dziennie, ponieważ przy
dawkach wyższych zwiększa się ryzyko wystąpienia napadów
padaczkowych.
Inne reguły dawkowania stosuje
się przy pozostałych lekach trój- czy
czteropierścieniowych. Leczenie nortryptyliną zaczyna się
od dawki 25 mg dziennie, a jeżeli dawka 100 mg nie daje
efektu, to w 3. lub 4. tygodniu leczenia zwiększa się ją
do – mg. Amoksapinę stosuje się w początkowej dawce 50
mg dziennie, a następnie podnosi sieją do 400 mg. Ze
względu na krótki okres półtrwania (8 h) należy podawać
ją w dawkach podzielonych. Leczenie protryptylina powinno
się zaczynać od dawki 15 mg dziennie i podwyższać ją do
60 mg. Przy zbyt dużej dawce maprotyliny lub zbyt szybkim
jej podnoszeniu wzrasta ryzyko wystąpienia napadów
padaczkowych. Początkową dawkę leku 75 mg dziennie
powinno się utrzymywać przez 2 tyg. Dawkę można
podwyższyć w 4. tyg. do 225 mg. Na tym poziomie powinna
być utrzymywana tylko do 6. tyg., a następnie zredukowana
do 175-200 mg dziennie (tab. 24-3). Ryzyko wystąpienia
napadów padaczkowych w trakcie leczenia maprotyliną jest
zależne od dawki leku. Należy zachować, znaczną
ostrożność przy dawkach 225 mg i większych.
Pacjenci z zespołem napadowego
lęku mogą być szczególnie podatni na wystąpienie objawów
ubocznych w początkowym okresie stosowania leków
trójpierścieniowych. Rozważne zatem
|
|||||
TABELA 24-3
INFORMACJE KLINICZNE O
TRÓJ- I CZTEROPIERŚCIENIOWYCH
LEKACH
PRZECIWDEPRESYJNYCH
Przeciętne dawkowanie
Stężenie terapeutyczne
u
dorosłych
w osoczu
|
|||||
Nazwa
chemiczna
|
Nazwa handlowa
|
(mg/dz.)
(ug/ml)
|
|||
Imipraminą
Dezypraminą
Trymipramina
Amitryptylina
Nortryptyliną
Protryptylina
Amoksapina
Doksepina
Maprotylina
Klomipramina
Mianseryna
|
Imipramin
Petylyl
Surmontil
Amitryptylinum
Pamelor, Aventyl
Vivactil
Asendin
Doxepin
Ludiomil
Anafranil, Hydiphen
Lerivan, Mianserin
|
–-300*
–-300*
–-300*
–-300*
50-–
15- 60
–-400
–-300*
–-225
–-250
60-160
|
–-300 –-300
100-250 + 50-–
(max.)
75-250
100-250 –-300
|
||
* Normy poszczególnych
laboratoriów mogą się różnić.
+ Zasadniczy związek +
demetylowany metabolit.
|
|||||
– Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
jest rozpoczynanie leczenia od
dawek małych i bardzo powolne ich zwiększanie. W
pierwszym okresie leczenia niektórzy dołączają
benzodiazepiny do czasu ustalenia dawki.
U dzieci początkowa dawka
imipraminy powinna wynosić 1,5 mg/kg m.c./dz. Dawka może
być stopniowo zwiększana do 5 mg/kg m.c./dz. W
czynnościowym moczeniu nocnym zwykle podaje się od 50 do
100 mg na noc. Leczenie klomipraminą można zacząć od
dawki 50 mg dziennie i zwiększać do dawki nie
przekraczającej 3 mg/kg m.c./dz. lub 200 mg
dziennie.
Dostępne preparaty trój- i
czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych
przedstawia tab. 24-4.
TABELA 24-4
PREPARATY TRÓJ- I
CZTEROPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW
PRZECIWDEPRESYJNYCH
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
* [Lek nie zarejestrowany w Polsce
przyp. tłum.].
Niepowodzenie leczenia i
depresja lekooporna
Jeśli w ciągu 4 tyg. lek trój-
lub czteropierścieniowy jest stosowany w maksymalnej
dawce, a poprawa nie występuje, to należy oznaczyć jego
stężenie w osoczu i w zależności od wyniku ustalić dawkę.
Jeżeli stężenie leku jest odpowiednie, należy rozważyć
dołączenie soli litu lub L-trójjodotyroniny.
Sole litu. Sole
litu (np. lithium carbonicum) (900-1200 mg
dziennie, stężenie w surowicy krwi pomiędzy 0,6 i 0,8
mEq/l) mogą być dodane do leku trój- czy
czteropierścieniowego przez 7-14
dni. Metoda ta u znacznej liczby pacjentów okazuje się
skuteczna: osoby nie reagujące na dany lek
(nonresponders) zmienia w reagujące
(responders). Dodanie litu na początku terapii
lekiem trójpierścieniowym powoduje odpowiedź
terapeutyczną szybciej niż zastosowanie samego TLPD.
Mechanizm działania nie jest znany. Hipotetycznie wiąże
się go z potencjalizacją przez lit układu
serotoninergicznego.
L-trójjodotyronina.
Dodanie 25 50 |ig dziennie L-trójjodotyroniny
lewoskrętnego izomeru trójjodotyrniny (T3)
przez 7-14 dni może zmienić
osoby nie reagujące na lek trój- czy czteropierścieniowy
w osoby reagujące. Objawy niepożądane występujące przy
stosowaniu T3 są niewielkie i mogą dotyczyć
bólów głowy oraz uczucia gorąca. Mechanizm wzmacniania
działania leków przeciwdepresyjnych przez
L-trójjodotyroninę nie jest znany. Dane empiryczne
wskazują, że L-trójjodotyronina jest bardziej skuteczna
niż L-tyroksyna lewoskrętny izomer tyroksyny
(T4). Jeśli dodanie T3 okazuje się
skuteczne, terapię należy kontynuować przez 2 mieś., a
następnie odstawiać T3 zmniejszając stopniowo
dawkę o 12,5 ig co 3-7 dni.
Buspiron.
Donoszono również o zwiększaniu skuteczności leków
trójpierścieniowych przez dodanie buspironu (Spamilan) w
dawce 30 mg dziennie.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Leki przeciwdepresyjne
trójpierścieniowe... —
IMAO. Podawanie
IMAO należy przerwać na 2 tyg. przed rozpoczęciem terapii
lekami trójpierścieniowymi. Między zakończeniem terapii
lekiem trójpierścieniowym a włączeniem IMAO konieczna
jest co najmniej tygodniowa przerwa. Czasami w przypadku
depresji lekoopornej stosuje się połączenie leków obu
tych grup. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia
hipermetabolicznych kryz, napadów padaczkowych, udarów. W
połączeniach tych nie należy stosować dezypraminy,
imipraminy, klomipraminy, tranylcyprominy. Po co najmniej
tygodniowym okresie niepodawania leków leczenie
rozpoczyna się od małych dawek leku trójpierścieniowego.
Następnie dołączany jest IMAO. Na przemian co kilka dni
zwiększa się dawki leków, przez cały czas zwracając uwagę
na stan pacjenta.
SI-5-HT.
Wykazano, iż połączenie SI-5-HT z dezypraminą jest
skuteczne w leczeniu depresji lekoopornych. W przypadkach
takich należy oznaczać stężenie dezypraminy w
osoczu.
Leczenie
podtrzymujące
Trój- i czteropierścieniowe leki
są skuteczne w leczeniu objawów depresji. Jeśli leczenie
zostanie przerwane zbyt wcześnie, to najprawdopodobniej
objawy te pojawią się ponownie. W celu zmniejszenia
ryzyka nawrotu należy przez dłuższy czas stosować lek w
uprzedniej dawce terapeutycznej. Przed przerwaniem
leczenia dawkę powinno się zredukować do 3/4 maksymalnej
i stosować ją przez miesiąc. Po tym czasie, jeżeli objawy
depresji się nie pojawiają, dawkę leku można zmniejszać o
25 mg (5 mg w przypadku protryptyliny) co 2-3 dni.
Powolne zmniejszanie dawki leku jest wskazane w
odniesieniu do większości leków psychotropowych. W
przypadku leków trój- i czteropierścieniowych unika się w
ten sposób wystąpienia zespołu odstawieniowego; w jego
przebiegu występują nudności, rozstrój żołądka,
potliwość, ból głowy i karku, wymioty i dysforia. W razie
wystąpienia takiego zespołu należy powrócić do małych
dawek i zmniejszać je wolniej. Są także doniesienia o
wystąpieniu manii czy hipomanii po nagłym odstawieniu
leków trój- czy czteropierścieniowych. Jeżeli leczenie
pacjenta było wspomagane solami litu, to właściwsze jest
stopniowe odstawianie go w pierwszej kolejności, a
następnie dopiero leku przeciwdepresyjnego. Nie ma danych
klinicznych na poparcie tego postępowania. Być może,
zmieni się ono w miarę postępu badań nad stosowaniem
takiego połączenia leków.
Leki trójpierścieniowe,
czteropierścieniowe i sole litu są skuteczne w
zapobieganiu epizodom depresyjnym. Decyzja o podjęciu
leczenia profilaktycznego zależy od tego, czy w
przeszłości występowały liczne zespoły depresyjne, oraz
od nasilenia i natury schorzenia u określonego pacjenta.
Pewne dane wskazują, że długoterminowe stosowanie leków
przeciwdepresyjnych może wywoływać przebieg dwubiegunowy
z szybkimi zmianami faz. Z tego względu profilaktyka
solami litu może stanowić alternatywny sposób
postępowania u pacjentów z częstymi i poważnymi epizodami
depresyjnymi.
Stężenie w osoczu
krwi
Prowadzone badania pozwoliły
określić krzywą zależności między dawką a odpowiedzią
kliniczną dla trój- i czteropierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych. Stężenie leku w osoczu należy
oznaczać po 8 - 12 h od przyjęcia ostatniej dawki leku po
5 - 7 dniach stosowania tej samej dawki. Stężenia leku
między poszczególnymi osobami mogą przy tej samej jego
dawce różnić się z powodu różnic w absorpcji i
metabolizmie leku nawet 30-50-krotnie. Określono zakres
stężeń terapeutycznych (zob. tab. 24-3). Nortryptylina
stanowi wyjątek ze względu na istnienie tzw. okna
terapeutycznego; oznacza to, iż przy stężeniu w osoczu
powyżej – ug/ml lek cechuje mniejsza skuteczność.
Pobierając krew w celu oznaczenia stężenia leku, lekarz
powinien być zorientowany w metodyce i postępować zgodnie
z jej instrukcją.
Zastosowanie oznaczeń stężeń w
praktyce klinicznej pozostaje wciąż sprawą nie do końca
opracowaną. Znajomość stężenia leku w osoczu może być
przydatna w ocenie współpracy pacjenta, w określeniu
przyczyn nieskuteczności leku oraz w wyznaczeniu na
przyszły użytek dawki skutecznej. Nie wolno jednak
zapominać, iż leczy się pacjenta, a pomiar stężenia leku
w osoczu jest tylko metodą pomocniczą. Niektórzy pacjenci
wykazują dobrą odpowiedź kliniczną
|
||
˜ Farmakoterapia w
zaburzeniach psychicznych
na pozornie subterapeutyczne
stężenia leku, inni reagują dopiero na stężenia wyższe od
terapeutycznych bez doświadczania objawów ubocznych. Ta
druga sytuacja powinna skłonić klinicystę do dokładnej
oceny stanu zdrowia pacjenta i wykonania odpowiednich
badań, np. EKG.
DZIAŁANIA
NIEPOŻĄDANE
Objawy
psychiczne
Trój- i czteropierścieniowe leki
przeciwdepresyjne mogą wywoływać co można uznać za
zasadniczy objaw uboczny tych leków - - epizody manii u
pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I. Należy
być wyczulonym na tego rodzaju możliwość, szczególnie gdy
tego typu incydenty zachodziły już w przeszłości. U
takich pacjentów rozważniej jest zastosować względnie
małe dawki trój- czy czteropierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych bądź zastosować leki o mniejszym
prawdopodobieństwie wywołania takiego objawu
niepożądanego, np. fluoksetynę (Prozac) czy bupropion.
Trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą
zaostrzać zaburzenia psychotyczne. Niemniej zastosowane u
chorych na schizofrenię wspólnie z lekami
przeciwpsychotycznymi, mogą działać korzystnie na objawy
negatywne choroby bez zaostrzenia objawów
psychotycznych.
Objawy
antycholinergiczne
Należy uprzedzić pacjentów, że
objawy antycholinergiczne są bardzo częste, ale w trakcie
leczenia może wytworzyć się na nie tolerancja.
Amitryptylina, imipramina, trymipramina i doksepina mają
najsilniejsze działanie antycholinergiczne; amoksapina,
nortryptylina i maprotylina mniejsze; dezypramina
najmniejsze. Do objawów antycholinergicznych należą:
suchość w jamie ustnej, zaparcia, zaburzenia widzenia i
zatrzymanie moczu. Uczucie suchości w jamie ustnej
zmniejszają bezcukrowe gumy do żucia, cukierki, tabletki
z fluorkiem. Betanechol (Urecholine), w dawce 25-50 mg
3-4xdz., może zmniejszyć trudności z oddawaniem moczu
oraz złagodzić zaburzenia płciowe (jeśli się go zażyje na
pół godziny przed stosunkiem). Jaskra z wąskim kątem
przesączania może ulegać zaostrzeniu po podaniu leków o
działaniu antycholinergicznym. Sprowokowanie napadu
jaskry przez te leki wymaga natychmiastowego podania
leków miotycznych. Podając choremu z jaskrą leki trój-
lub czteropierścieniowe, należy jednocześnie zakrapiać do
oczu pilokarpinę. Do powikłań zalicza się tzw. ośrodkowy
zespół antycholinergiczny, przejawiający się majaczeniem
i splątaniem. Występuje on szczególnie przy łączeniu
leków przeciwdepresyjnych trój- czy czteropierścieniowych
z lekami przeciwpsychotycznymi czy antycholinergicznymi.
Niektórzy klinicyści podają w celach diagnostycznych
domięśniowo lub dożylnie fizostygminę (Physostigminum) w
celu potwierdzenia antycholinergicznej patogenezy
majaczenia.
Sedacja
Sedacja występuje dość
powszechnie przy stosowaniu trój- i czteropierścieniowych
leków przeciwdepresyjnych. Może odgrywać korzystną rolę w
razie bezsenności. Jest wynikiem działania na układ
serotoninergiczny, cholinergiczny i histaminergiczny
(H,). Najbardziej sedatywnie działają amitryptylina,
trymipramina i doksepina; pewne działanie sedatywne
cechuje imipraminę, amoksapinę, nortryptylinę i
maprotylinę; najsłabsze działanie sedatywne mają
dezypramina i protryptylina.
Objawy
wegetatywne
Hipotensja Ortostatyczna jest
najpowszechniejszym objawem ubocznym. Powstaje po części
w wyniku zablokowania receptora
aradrenergicznego. Bywa przyczyną upadków i
związanych z tym urazów. Najrzadziej objaw ten występuje
przy stosowaniu nortryptyliny. U niektórych
|
||
Leki przeciwdepresyjne
trójpierścieniowe... ™
pacjentów w przypadku hipotensji
Ortostatyczne] dobre wyniki daje podanie fludrokortyzonu
(Cortineff) w dawce 0,025-0,05 mg 2xdz. Ponadto niekiedy
obserwuje się zlewne poty, bicie serca, zwyżki ciśnienia
tętniczego.
Objawy ze strony
serca
W zwykłych dawkach
terapeutycznych trój- i czteropierścieniowe leki
przeciwdepresyjne mogą powodować spłaszczenie załamka T,
wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST w
elektrokardiogramie. Imipramina w stężeniach
terapeutycznych w osoczu wykazuje działanie
chinidynopodobne, w związku z czym może zmniejszać liczbę
przedwczesnych skurczów komorowych. Z powodu działania
wydłużającego czas przewodzenia omawiane leki są
przeciwwskazane u chorych z zaburzeniami przewodnictwa.
U pacjentów z chorobami serca podawanie trój- i
czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych zaczyna
się od dawek małych, a następnie stopniowo się je
podwyższa pod kontrolą czynności serca. Przy wysokich
stężeniach w osoczu, jakie widzi się w przypadkach
przedawkowania, leki te mają działanie arytmiogenne. Na
kilka dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym leki
należy odstawić, ponieważ w przeciwnym razie w jego
trakcie może dojść do epizodów zwyżek ciśnienia
tętniczego.
Objawy
neurologiczne
Dwa leki trójpierścieniowe
dezypramina i protryptylina mogą powodować pobudzenie
ruchowe, najczęściej drżenie języka i kończyn górnych.
Rzadziej występują: zablokowanie mowy, parestezje,
porażenia nerwu strzałkowego, ataksja. Amoksapina, ze
względu na działanie blokujące układ dopaminergiczny
jednego z jej metabolitów, może wywołać objawy
parkinsonoidalne, ostrą akatyzję, a nawet późne
dyskinezy. Może również być przyczyną złośliwego zespołu
neuroleptycz-nego. Maprotylina może wywoływać napady
padaczkowe, jeśli jej dawka jest zbyt szybko zwiększana
lub utrzymywana zbyt długo na wysokim poziomie.
Klomipramina obniża próg drgawkowy. Amoksapina może mieć
w porównaniu z innymi trój- i czteropierścieniowymi
lekami działanie bardziej epileptogenne. Wszystkie te
leki mogą wywoływać napady padaczkowe u chorych na
padaczkę lub u chorych z organicznym uszkodzeniem o.u.n.
Chociaż leki te można stosować u tych chorych, początkowe
dawki powinny być mniejsze, a następnie podnoszone
wolniej niż u innych pacjentów.
Objawy
alergiczne
Wysypkowe zaczerwienienie skóry
jest widoczne u 4-5% pacjentów leczonych maprotylina.
Agranulocytoza, leukocytoza, leukopenia i eozynofilia są
rzadkimi powikłaniami leczenia trój- lub
czteropierścieniowymi lekami. Jednakże u pacjenta z
zapaleniem gardła i gorączką, które pojawiają się w
pierwszych miesiącach leczenia, należy natychmiast
wykonać badanie morfologii krwi z rozmazem.
Inne działania
niepożądane
Częsty jest przyrost masy ciała,
głównie zależny od zablokowania receptorów histaminowych
typu 2. Jeżeli jest on znaczny, należy rozważyć zamianę
na fluoksetynę lub trazodon. Impotencja, pojawiająca się
sporadycznie, najczęściej występuje przy stosowaniu
amoksapiny i jest związana z zablokowaniem receptorów
dopaminowych drogi guzowo-lejkowej. Amoksapina może
również powodować hiperprolaktynemię, mlekotok,
anorgazmię i zaburzenia ejakulacji. Stosowanie innych
leków trój- czy czteropierścieniowych może się wiązać
również z ginekomastią i amenorrhoea. Donoszono
także o nieprawidłowej sekrecji hormonu
antydiuretycznego. Ponadto mogą wystąpić nudności,
wymioty, uszkodzenie wątroby. Leków tych należy unikać w
czasie ciąży, przechodzą bowiem wraz z mlekiem matki i
mogą być przyczyną poważnych zaburzeń u karmionego
dziecka.
|
||
š Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
Powinny być stosowane z
ostrożnością u pacjentów ze schorzeniami wątroby czy
nerek. Z powodu ryzyka wystąpienia poważnych objawów
niepożądanych ze strony serca nie należy ich podawać w
czasie terapii elektrowstrząsowej.
Próby
przedawkowania
Próby przedawkowania trój- czy
czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych mają
poważne następstwa i mogą często kończyć się śmiercią.
Leki powinny być przepisywane jednorazowo na okres nie
dłuższy niż jeden tydzień. Szczególnie niebezpieczna w
porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi jest
amoksapina: jej przedawkowanie najczęściej kończy się
śmiercią. Nowe leki przeciwdepresyjne są
bezpieczniejsze.
Do objawów przedawkowania
należą: podniecenie, majaczenie, drgawki, wzmożenie
głębokich odruchów ścięgnistych, porażenie jelit i
pęcherza moczowego, zaburzenia regulacji ciśnienia krwi i
temperatury ciała, rozszerzenie źrenic. Pacjent
przechodzi w stan śpiączki; może dojść do zahamowania
ośrodka oddechowego. Występujące zaburzenia rytmu serca
mogą nie reagować na leczenie. Z powodu długiego okresu
półtrwania leków ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca
utrzymuje się przez 3-4 dni po ich przedawkowaniu. Z tego
powodu pacjenci powinni pozostawać w tym czasie pod
opieką oddziałów intensywnej opieki.
INTERAKCJE
Leki obniżające
ciśnienie
Trój- i czteropierścieniowe leki
przeciwdepresyjne blokują mechanizm wychwytu
doneuronal-nego guanetydyny (Guanethidin, Ismelin),
odpowiedzialny za jej działanie hipotensyjne. Również
mogą one hamować działanie hipotensyjne propranololu
(Propranolol, Inderal) i klonidyny (Haemiton).
Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych i
a-metylodopy może wywoływać podniecenie.
Leki
przeciwpsychotyczne
Przy jednoczesnym stosowaniu
trój- czy czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych
i leków przeciwpsychotycznych wzrasta w osoczu stężenie
zarówno jednych, jak i drugich. Dodają się również ich
wspólne działania antycholinergiczne i
uspokajające.
Leki hamujące
o.u.n.
Do działania leków
przeciwdepresyjnych może się dołączać efekt hamujący
o.u.n, w razie równoczesnego przyjęcia opioidów, alkoholu
oraz leków przeciwlękowych i nasennych.
Leki
sympatykomimetyczne
Jednoczesne stosowanie leków
trójpierścieniowych z lekami sympatykomimetycznymi może
prowadzić do poważnych zaburzeń
sercowo-naczyniowych.
IMAO
Istotne interakcje mogą
zachodzić przy łącznym podawaniu IMAO z TLPD o silnym
działaniu serotoninergicznym. Mogą prowadzić do powstania
tzw. zespołu serotoninowego i epizodów nadciśnieniowych.
Te dwie klasy leków można łączyć, jednakże z zachowaniem
ostrożności. IMAO można zastąpić lekiem
trójpierścieniowym dopiero po upływie co najmniej
10-14 dni od zakończenia
podawania IMAO. Zachowanie tej przerwy jest konieczne do
tego, aby działanie IMAO minęło.
|
||
Leki przeciwdepresyjne trój
pierścieniowe... ›
Doustne leki
antykoncepcyjne
Doustne leki antykoncepcyjne,
indukując enzymy wątrobowe, obniżają stężenie trój- i
czteropierścieniowych leków w osoczu.
Inne interakcje
farmakokinetyczne
Stężenie trój- i
czteropierścieniowych leków w osoczu podwyższa się przy
podawaniu acetazolamidu (Diuramid), fenytoiny
(Phenytoinum), aspiryny, cymetydyny (Cimetidine,
Taga-met), diuretyków tiazydowych, alkoholu, dwuwęglanu
sodu. Obniżają ich stężenie: kwas askorbinowy, chlorek
amonu, barbiturany, palenie papierosów, wodzian chloralu,
sole litu, prymidon (Mizodin). Fluoksetyna zwiększa
stężenie leków trójpierścieniowych w osoczu.
Więcej na ten temat zob. w:
J.B. Kessel, G.M. Simpson: Tricyclic and Tetracyclic
Drugs, CTP/VI, rozdz. 32.24, s. 2096-21J
2.
|
||