Psychofarmakologia 24 - Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe i czteropierścieniowe



	24 ________ Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe i czteropierścieniowe

	ttum. J. Landowski

	Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) i inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) często są uważane za klasyczne leki przeciwdepresyjne. Wskazania do stosowania tych leków wyszły jednak poza zespoły depresyjne, obejmując zespoły lękowe, zaburzenia odżywiania się, zespoły przewlekłego bólu. TLPD jako grupa mają wspólne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne i podobny profil objawów niepożądanych. Trzy leki czteropierścieniowe zostały początkowo wprowadzone jako zupełnie nowa grupa leków. Dalsze badania i praktyka kliniczna wykazały, że leki cztero- i trójpierścieniowe najlepiej uznać za jedną wspólną rodzinę leków przeciwdepresyjnych. Do leków przeciwdepresyjnych o budowie pierścieniowej zalicza się więc leki jednopierścieniowe, dwupierścieniowe, trójpierścieniowe i czteropierścieniowe. Lekami alternatywnymi w stosunku do leków trójpierścieniowych i czteropierścicniowych w leczeniu zespołów depresyjnych są: IMAO (rozdz. 16), leki hamujące selektywnie wychwyt serotoniny (SI-5-HT) (rozdz. 23), wenlafaksyna (Effexor) (rozdz. 35), trazodon (Deseryl) i nefazodon (Serzone) (rozdz. 33), bupropion (Wellbutrin) (rozdz. 9) i leki sympatykomimetyczne (rozdz. 26). KLASYFIKACJA Wszystkie leki trójpierścieniowe zawierają w swojej strukturze chemicznej jądro złożone z trzech pierścieni (ryc. 24-1). Imipramina (Imipramin), amitryptylina (Amitryptylinum), klomipramina (Anafranil, Hydiphen), trymipramina (Surmontil) i doksepina (Doxepin) są nazywane aminami trzeciorzędowymi, ponieważ mają dwie grupy metylowe podłączone do atomu azotu łańcucha bocznego. Dezypramina (Petylyl), nortryptylina (Pamelor, Aventyl) i protryptylina (Tripil, Vivactil) są zwane aminami drugorzędowymi, ponieważ tylko jedna grupa metylowa jest podłączona w tej pozycji. W organizmie aminy trzeciorzędowe są metabolizowane do odpowiednich amin drugorzędowych. W klasyfikacji leków czteropierścieniowych dość arbitralnie przyjęto obecność w strukturze czterech pierścieni. Amoksapina (Asendin), w istocie dwubenzoksazapina, jest pochodną przeciwpsychotycznego leku loksapiny (Loxitane) i ma przyczepiony do jądra trójpierścieniowego cykliczny łańcuch boczny, co w sumie daje cztery pierścienie. Maprotylina (Ludiomil) jest lekiem czteropierścieniowym z takim samym łańcuchem bocznym jak dezypramina; jej czwarty pierścień w istocie tworzy mostek w środku trójpierścieniowego jądra. Mianseryna (Lerivon, Mianserin) jest lekiem czteropierścieniowym, którego łańcuch boczny uległ cyklizacji, tworząc czwarty pierścień. [W Polsce mianseryna jest zarejestrowana pod nazwą Lerivon przyp, red.] DZIAŁANIE FARMAKOLOGICZNE Farmakokinetyka Większość trójpierścieniowych i czteropierścieniowych leków ulega niepełnej absorpcji, a następnie znacznemu zmetabolizowaniu przed dotarciem do krążenia ogólnego (tzw. efekt pierwszego przejścia). Pamoat imipraminy jest postacią leku o przedłużonym działaniu, do





	Ryc. 24-1. Budowa cząsteczkowa leków przeciwdepresyjnych trójpierścieniowych i czteropierscieniowych



	Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe... ‘ wstrzyknięć domięśniowych. Zastosowanie tego preparatu ma ograniczony zasięg. Wiązanie z białkiem zwykle przekracza 75%; rozpuszczalność w tłuszczach jest dość wysoka; pozorna objętość dystrybucji waha się od 10 do 30 l/kg dla amin trzeciorzędowych i od 20 do 60 l/kg dla amin drugorzędowych. Aminy trzeciorzędowe ulegają demetylacji do pochodnych amin drugorzędowych. Istnieją znaczne różnice osobnicze w stosunku związku metylowanego do jego pochodnej demetylowanej. Trójpierścieniowe jądro ulega w wątrobie utlenieniu, połączeniu z kwasem glukuronowym i wydaleniu. 7-hydroksylowany metabolit amoksapiny ma silną zdolność blokowania aktywność dopaminergiczną, co jest przyczyną występowania neurologicznych i endokrynnych objawów niepożądanych, występujących przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznych. Okres półtrwania wynosi od 10 do 70 h, chociaż nortryptylina, maprotylina, a szczególnie protryptylina mogą mieć dłuższy. Długi okres półtrwania pozwala stosować wszystkie te leki w jednorazowej dawce dziennej i oznacza, iż osiągają one stałe stężenie w osoczu po 5-7 dniach ich podawania. Farmakodynamika Działanie krótkookresowe leków trójpierścieniowych i czteropierścieniowych polega na zmniejszeniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny oraz blokowaniu acetylocholinowego receptora muskarynowego i histaminowego. Poszczególne leki różnią się tymi efektami (tab. 24-1). Amoksapina, nortryptylina, dezypramina i maprotylina wykazują najmniejszą aktywność antycholinergiczną, doksepina natomiast ma największą aktywność antyhistaminergiczną. Spośród trójpierścieniowych i czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych najsilniejszym inhibitorem selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SI-5-HT) jest klomipramina. Pozytywne działanie przeciwdepresyjne leków hamujących wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny, oraz inhibitorów MAO (IMAO), stało się podstawą rozwoju teorii zakładającej, że monoaminy odgrywają rolę patogenetyczną w zaburzeniach nastroju. Długotrwałe stosowanie leków trójpierścieniowych i czteropierścieniowych prowadzi do zmniejszenia liczby receptorów B-adrenergicznych i prawdopodobnie serotoninowych typu 2. Ta ujemna regulacja obserwowana po powtórnym podaniu wspomnianych leków ma wyraźny związek z czasem wystąpienia ich efektów klinicznych u pacjentów. Ujemna regulacja dotycząca receptorów B-adrenergicznych występuje niezależnie od tego, czy wstępnie jest blokowany układ adrenergiczny czy serotoninergiczny. Jak wykazały doświadczenia na zwierzętach, ujemna regulacja występuje tylko wtedy, gdy oba układy (andrener-giczny i serotoninergiczny) są nie uszkodzone.

	TABELA 24-1 DZIAŁANIE TRÓJPIERŚCIENIOWYCH I CZTEROPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH NA NEUROPRZEKAŹNICTWO

	Blokowanie wychwytu zwrotnego	Blokowanie receptora

	muskarynowego NA 5-HT Ach H1 H₂ Imipramina + + + + ą ą Dezypramina + + + ą ą - - Trymipramina ą ą ++ ++ ? Amitryptylina ą ++ + + + ++ + + Nortryptylina ++ ą + ą ą Protryptylina + + ++ + + + + - Amoksapina ++ ą + ą ? Doksepina + ą ++ + + + + Maprotylina + + + - + ą ? Klomipramina ą ++ + ? ? Mianseryna ++ + + + + ?



	’ Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych WSKAZANIA Epizod dużej depresji Epizod dużej depresji w przebiegu choroby afektywnej zarówno jedno-, jak i dwubiegunowej stanowi zasadnicze wskazanie do zastosowania leków trój- lub czteropierścieniowych. Objawy melancholii i stwierdzenie w wywiadzie faz depresyjnych zwiększają prawdopodobieństwo dobrej odpowiedzi terapeutycznej. Depresja wtórna Zespoły depresyjne wynikające z choroby somatycznej mogą dobrze reagować na leki trój- lub czteropierścieniowe. Dotyczy to depresji po schorzeniach krążenia mózgowego i urazach, a także depresji obserwowanych w niektórych zespołach otępiennych i schorzeniach ośrodków regulujących ruch, np. w chorobie Parkinsona. Depresje związane z zespołem nabytego upośledzenia odporności (AIDS) mogą również korzystnie odpowiadać na terapię tymi lekami. Zespół napadowego lęku z agorafobią Spośród leków trójpierścieniowych imipramina była najczęściej badana w zespole napadowego lęku z agorafobią, chociaż inne z tych leków okazały się także skuteczne. Wcześniejsze doniesienia wskazywały na skuteczność małych dawek imipraminy (50 mg dziennie). Ostatnie badania wykazują jednak, iż zazwyczaj skuteczniejsze są takie dawki, jakie stosuje się w leczeniu depresji. Zespół uogólnionego lęku Doksepina jest stosowana zgodnie z FDA w leczeniu lęku. Niektóre wyniki badań wykazują, że imipramina może również mieć takie zastosowanie. Niektórzy klinicyści w leczeniu mieszanych zespołów lękowo-depresyjnych stosują lek zawierający mieszaninę chlordiazepoksydu z amitryptyliną (nazwa handlowa: Limbitrol). Zespół natręctw W DSM-IV zespół natręctwa został zaklasyfikowany do grupy zaburzeń lękowych. W pewnym stopniu swoistymi lekami w stosunku do niego są klomipramina i SI-5-HT (np. fluoksetyną [Prozac, Bioxetin] i fluwoksamina [FevarinJ). Nie wydaje się, aby którykolwiek z leków trój- czy czteropierścieniowych dorównywał im swoją skutecznością. Zaburzenia odżywiania się Zarówno jadłowstręt psychiczny, jak i żarłoczność psychiczna są pomyślnie leczone imipramina i dezypraminą. Pozostałe leki trój- i czteropierścieniowe mogą być także skuteczne. Ból Przewlekłe zespoły bólowe, z bólami głowy (takimi jak migrena) i obwodowymi neuropatiami włącznie, często są leczone lekami trój- i czteropierścieniowymi. Inne zespoły Moczenie nocne u dzieci często jest leczone imipramina. Choroba wrzodowa żołądka często schorzenie natury psychosomatycznej -- może być leczona doksepina, cechującą się znacznym działaniem przeciwhistaminowym. Innymi wskazaniami do stosowania leków trój- i czteropierś-



	Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe... “ cieniowych są narkolepsja, koszmary nocne i zaburzenia stresowe pourazowe. Niekiedy leki te są stosowane u dzieci czy młodzieży z zespołami nadpobudliwości nerwowej (zaburzeniami hiperkinetycznymi), sennowłóctwem (somnambulizmem), lękiem separacyjnym, lękami nocnymi, zaburzeniami odżywiania i epizodem dużej depresji. WSKAZÓWKI KLINICZNE Wybór leku Wybór właściwego leku trój- czy czteropierścieniowego powinien być oparty na ogólnych wskazówkach podanych w rozdz. 1. Wszystkie dostępne leki tych grup okazały się równie skuteczne w leczeniu zespołów depresyjnych. U indywidualnego pacjenta jednak jeden z tych leków może okazać się skuteczny, drugi zaś nie. Leki trój- i czteropierścieniowe różnią się pod względem objawów ubocznych (tab. 24-2). Spośród trójpierścieniowych leków aminy trzeciorzędowe wywołują więcej objawów niepożądanych, m.in. senność, spadki Ortostatyczne ciśnienia krwi i efekty antycholinergiczne (np. suchość w jamie ustnej), aminy zaś drugorzędowe mniej. Spośród amin drugorzędowych nortryptylina jest związna z najmniejszymi spadkami ortostatycznymi ciśnienia krwi, dezypramina z najmniejszymi efektami antycholinergicznymi. Spośród leków czteropierścieniowych amoksapina jest czasami zalecana z powodu swojego działania antydopaminergicznego w leczeniu dużej depresji z objawami psychotycznymi. Badacze wykazują różnice między poszczególnymi lekami trój- i czteropierścieniowymi pod kątem ich względnej przewagi hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny albo noradrenaliny. Żadne badanie nie wykazało, aby w określonym przypadku wartość stosunku tych wartości była pomocna w wyborze właściwego leku. Natomiast właściwa jest, być może, zamiana leku silnie działającego na układ serotoninergiczny na lek działający silnie na układ noradrenergiczny (lub odwrotnie) w razie stwierdzenia nieskuteczności pierwszego z tych leków. Klomipramina. Klomipramina jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym, będącym także lekiem pierwszego rzutu w leczeniu zespołu natręctw. Głównym efektem działania klomipraminy TABELA 24-2 PROFIL OBJAWÓW NIEPOŻĄDANYCH TRÓJPIERŚCIENIOWYCH I CZTEROPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH Efekt Hipotensja Napady Zaburzenia antycholinergiczny Sedacja Ortostatyczna drgawkowe przewodnictwa Aminy trzeciorzędowe amitryptylina + + + + + + + + + + + + + + + + + + klomipramina + + + + + + +.+ + + + + + + + + + + doksepina + + + + + + + ++ + + + + + imipramina + + + + + + + + + + + + + + + + + trymipramina + + + + + + + + + + + + + + + + + + Aminy drugorzędowe dezypramina ++ ++ + + + ++ + + + nortryptylina + + + + + + + ++ + + + protryptylina + + + + ++ ++ + + + + Czteropierścieniowe amoksapina + + + ++ + + + + + + maprotylina + + + + + + ++ + + + + + + + mianseryna + + + + ++ + - + + + + wysoki; + + + umiarkowany; ++ niski; + bardzo niski. 1 i Farmakoterapia..



	” Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych jest hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny; działa także na układ dopaminergiczny. Wykazano, iż klomipramina w leczeniu zespołu natręctw jest bardziej skuteczna od placebo, amitryptyliny, imipraminy i doksepiny. Poprawa jest zwykle widoczna po 2-4 tygodniach i może postępować w ciągu następnych 4-5 miesięcy. Podobnie jak standardowe leki trój- i czteropierścieniowe klomipramina może być również skuteczna w leczeniu zespołu napadowego lęku, fobii i przewlekłego bólu. Amoksapina. Amoksapina jest analogiem loksapiny silnego leku przeciwpsychotycznego. Ma silne działanie blokujące układ dopaminergiczny. Każde 100 mg leku jest równorzędne pod względem działania przeciwpsychotycznego z 0,5-1,0 mg haloperydolu. Tym sposobem amoksapina działa skutecznie przeciw objawom zarówno depresyjnym, jak i psychotycznym. Ten połączony efekt może być przydatny w leczeniu psychotycznych zespołów depresyjnych. Można w ten sposób uniknąć potrzeby łączenia leku przeciwpsychotycznego z przeciwdepresyjnym. U niektórych pacjentów amoksapina szybko usuwa objawy chorobowe, często w dawce tak małej jak 100 mg; typowa dawka terapeutyczna wynosi –-200 mg dziennie. Z powodu blokowania postsynaptycznego receptora dopaminergicznego amoksapina wywołuje objawy uboczne charakterystyczne dla leków przeciwpsychotycznych; w czasie jej stosowania można obserwować akatyzję, dystonie, wczesne i późne dyskinezy. Częstotliwość objawów pozapiramidowych jest niska, ale lekarz powinien zawsze liczyć się z możliwością ich wystąpienia w czasie leczenia. Poza działaniem przeciwpsychotycznym amoksapina pod względem wywoływanych objawów ubocznych przypomina leki działające selektywnie na układ noradrenergiczny, szczególnie maprotylinę i dezypraminę. Maprotylina. Spośród dostępnych leków przeciwdepresyjnych, maprotylina działa najbardziej selektywnie na wychwyt zwrotny noradrenaliny. Budową chemiczną i działaniem farmakologicznym jest zbliżona do dezypraminy leku drugiego w kolejności pod względem wybiórczego działania na wychwyt zwrotny noradrenaliny. Jedyną istotną różnicą w budowie pomiędzy tymi związkami jest obecność mostka w obrębie centralnego pierścienia maprotyliny, który to mostek stanowi podstawę zaliczenia jej do leków czteropierścieniowych. Istotną przewagą maprotyliny jest jej słaby lub umiarkowany wpływ deprymujący i antycholinergiczny, a najistotniejszą wadą - - występująca w trakcie jej stosowania zwiększona częstotliwość napadów padaczkowych. Napady obserwowano zarówno przy dawkach terapeutycznych, jak i po przedawkowaniu, i to u pacjentów zarówno z napadami padaczkowymi stwierdzonymi w wywiadzie, jak i bez takich napadów. Okres półtrwania maprotyliny wynosi 43 h. Tak długi czas eliminacji wymaga dłuższego okresu obserwacji po przedawkowaniu leku.

	Rozpoczęcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia trój- czy czteropierścieniowymi lekami należy przeprowadzić rutynowe badanie fizykalne i badania laboratoryjne. Badania laboratoryjne obejmują morfologię krwi z rozmazem, oznaczenie stężenia elektrolitów osocza oraz próby wątrobowe. Badanie elektrokardiograficzne (EKG) powinno być wykonane zasadniczo u wszystkich pacjentów, szczególnie u kobiet po 40 r.ż., a u mężczyzn powyżej 30 r.ż. Początkowa dawka powinna być mała, a potem należy stopniowo ją zwiększać. U pacjentów szpitalnych, którzy podlegają ściślejszej opiece klinicznej, dawkę można zwiększać szybciej niż u pacjentów ambulatoryjnych. Pacjent powinien być poinformowany, że choć poprawa snu i apetytu może nastąpić w ciągu pierwszych 2 tyg., przy stosowaniu trój- i czteropierścieniowych leków efekt przeciwdepresyjny występuje zwykle po 34 tyg., a leczenia nie należy kończyć przed końcem 6 tygodnia. Pacjenta należy uprzedzić o dalszym postępowaniu, jeśli po tym czasie nie ma poprawy. Na działania niepożądane starsi pacjenci i dzieci są bardziej wrażliwi niż pozostali pacjenci. U dzieci konieczne jest monitorowanie EKG w trakcie leczenia. Zalecane jest wykonanie przed leczeniem badania elektroencefalograficznego (EEG), jeśli dziecko jest wrażliwe na działanie epileptogenne leku przeciwdepresyjnego, a leki wywołują u niego zaparcia.



Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe... •

Dawkowanie

Leczenie imipraminą, amitryptyliną, doksepiną, dezypraminą, klomipraminą i trymepryminą można zacząć od dawki 25 mg dziennie. Dzielenie dawki w pierwszym okresie leczenia zmniejsza nasilenie objawów ubocznych. W przypadku leków o działaniu uspokajającym, np. amitryptyliny, większe dawki lub nawet cała dawka dobowa powinny być podawane na noc w celu poprawy snu. Protryptylina i inne leki o mniejszym działaniu sedatywnym powinny być podawane nie później niż na 2 3 godz. przed udaniem się na spoczynek nocny. U pacjentów ambulatoryjnych w 2. tygodniu leczenia dawkę leku można zwiększyć do – mg dziennie, w trzecim tygodniu do 225 mg, a w czwartym do 300 mg dziennie. Powszechnie popełnianym błędem jest zaprzestanie podwyższania dawki u pacjentów, którzy przyjmują mniej niż 250 mg dziennie i u których nie nastąpiła poprawa kliniczna. Może to opóźnić poprawę, powodując rozczarowanie, a nawet przedwczesne przerwanie leczenia. Przy zwiększaniu dawki leku należy rutynowo zmierzyć tętno spoczynkowe, oznaczyć różnicę ciśnienia tętniczego w pozycjach stojącej i leżącej. Klomipraminę należy stosować w dawce do 250 mg dziennie, ponieważ przy dawkach wyższych zwiększa się ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych. Inne reguły dawkowania stosuje się przy pozostałych lekach trój- czy czteropierścieniowych. Leczenie nortryptyliną zaczyna się od dawki 25 mg dziennie, a jeżeli dawka 100 mg nie daje efektu, to w 3. lub 4. tygodniu leczenia zwiększa się ją do – mg. Amoksapinę stosuje się w początkowej dawce 50 mg dziennie, a następnie podnosi sieją do 400 mg. Ze względu na krótki okres półtrwania (8 h) należy podawać ją w dawkach podzielonych. Leczenie protryptylina powinno się zaczynać od dawki 15 mg dziennie i podwyższać ją do 60 mg. Przy zbyt dużej dawce maprotyliny lub zbyt szybkim jej podnoszeniu wzrasta ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych. Początkową dawkę leku 75 mg dziennie powinno się utrzymywać przez 2 tyg. Dawkę można podwyższyć w 4. tyg. do 225 mg. Na tym poziomie powinna być utrzymywana tylko do 6. tyg., a następnie zredukowana do 175-200 mg dziennie (tab. 24-3). Ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych w trakcie leczenia maprotyliną jest zależne od dawki leku. Należy zachować, znaczną ostrożność przy dawkach 225 mg i większych. Pacjenci z zespołem napadowego lęku mogą być szczególnie podatni na wystąpienie objawów ubocznych w początkowym okresie stosowania leków trójpierścieniowych. Rozważne zatem

TABELA 24-3 INFORMACJE KLINICZNE O TRÓJ- I CZTEROPIERŚCIENIOWYCH LEKACH PRZECIWDEPRESYJNYCH Przeciętne dawkowanie Stężenie terapeutyczne u dorosłych w osoczu

Nazwa chemiczna	Nazwa handlowa	(mg/dz.) (ug/ml)


Imipraminą Dezypraminą Trymipramina Amitryptylina Nortryptyliną Protryptylina Amoksapina Doksepina Maprotylina Klomipramina Mianseryna	Imipramin Petylyl Surmontil Amitryptylinum Pamelor, Aventyl Vivactil Asendin Doxepin Ludiomil Anafranil, Hydiphen Lerivan, Mianserin	–-300* –-300* –-300* –-300* 50-– 15- 60 –-400 –-300* –-225 –-250 60-160	–-300 –-300 100-250 ⁺ 50-– (max.) 75-250 100-250 –-300

* Normy poszczególnych laboratoriów mogą się różnić. ⁺ Zasadniczy związek + demetylowany metabolit.

– Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych

jest rozpoczynanie leczenia od dawek małych i bardzo powolne ich zwiększanie. W pierwszym okresie leczenia niektórzy dołączają benzodiazepiny do czasu ustalenia dawki.

U dzieci początkowa dawka imipraminy powinna wynosić 1,5 mg/kg m.c./dz. Dawka może być stopniowo zwiększana do 5 mg/kg m.c./dz. W czynnościowym moczeniu nocnym zwykle podaje się od 50 do 100 mg na noc. Leczenie klomipraminą można zacząć od dawki 50 mg dziennie i zwiększać do dawki nie przekraczającej 3 mg/kg m.c./dz. lub 200 mg dziennie.

Dostępne preparaty trój- i czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych przedstawia tab. 24-4.

TABELA 24-4

PREPARATY TRÓJ- I CZTEROPIERŚCIENIOWYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH


		Ampułki
	Tabletki Kapsułki	do iniekcji	Roztwór
Imipramina	10, 25 mg	25 mg/2 ml	__
Dezypramina	25 mg
Trymipramina*	25, 50,100 mg
Amitryptylina	10, 25 mg	50 mg/2 ml
Nortryptylina*	10, 25, 50, 75 mg		10 mg/5 ml
Protryptylina*	5, 10 mg
Amoksapina*	25,50,100,– mg
Doksepina	10, 25 mg	50 mg/2 ml
Maprotylina	25, 50, 75 mg	25 mg/2 ml
Klomipraminą	10, 25, 75 mg	25 mg/2 ml
Mianseryna	10, 30, 60 mg

* [Lek nie zarejestrowany w Polsce przyp. tłum.].

Niepowodzenie leczenia i depresja lekooporna

Jeśli w ciągu 4 tyg. lek trój- lub czteropierścieniowy jest stosowany w maksymalnej dawce, a poprawa nie występuje, to należy oznaczyć jego stężenie w osoczu i w zależności od wyniku ustalić dawkę. Jeżeli stężenie leku jest odpowiednie, należy rozważyć dołączenie soli litu lub L-trójjodotyroniny.

Sole litu. Sole litu (np. lithium carbonicum) (900-1200 mg dziennie, stężenie w surowicy krwi pomiędzy 0,6 i 0,8 mEq/l) mogą być dodane do leku trój- czy czteropierścieniowego przez 7-14 dni. Metoda ta u znacznej liczby pacjentów okazuje się skuteczna: osoby nie reagujące na dany lek (nonresponders) zmienia w reagujące (responders). Dodanie litu na początku terapii lekiem trójpierścieniowym powoduje odpowiedź terapeutyczną szybciej niż zastosowanie samego TLPD. Mechanizm działania nie jest znany. Hipotetycznie wiąże się go z potencjalizacją przez lit układu serotoninergicznego.

L-trójjodotyronina. Dodanie 25 50 |ig dziennie L-trójjodotyroniny lewoskrętnego izomeru trójjodotyrniny (T₃) przez 7-14 dni może zmienić osoby nie reagujące na lek trój- czy czteropierścieniowy w osoby reagujące. Objawy niepożądane występujące przy stosowaniu T₃ są niewielkie i mogą dotyczyć bólów głowy oraz uczucia gorąca. Mechanizm wzmacniania działania leków przeciwdepresyjnych przez L-trójjodotyroninę nie jest znany. Dane empiryczne wskazują, że L-trójjodotyronina jest bardziej skuteczna niż L-tyroksyna lewoskrętny izomer tyroksyny (T₄). Jeśli dodanie T₃ okazuje się skuteczne, terapię należy kontynuować przez 2 mieś., a następnie odstawiać T₃ zmniejszając stopniowo dawkę o 12,5 ig co 3-7 dni.

Buspiron. Donoszono również o zwiększaniu skuteczności leków trójpierścieniowych przez dodanie buspironu (Spamilan) w dawce 30 mg dziennie.



	Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe... — IMAO. Podawanie IMAO należy przerwać na 2 tyg. przed rozpoczęciem terapii lekami trójpierścieniowymi. Między zakończeniem terapii lekiem trójpierścieniowym a włączeniem IMAO konieczna jest co najmniej tygodniowa przerwa. Czasami w przypadku depresji lekoopornej stosuje się połączenie leków obu tych grup. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia hipermetabolicznych kryz, napadów padaczkowych, udarów. W połączeniach tych nie należy stosować dezypraminy, imipraminy, klomipraminy, tranylcyprominy. Po co najmniej tygodniowym okresie niepodawania leków leczenie rozpoczyna się od małych dawek leku trójpierścieniowego. Następnie dołączany jest IMAO. Na przemian co kilka dni zwiększa się dawki leków, przez cały czas zwracając uwagę na stan pacjenta. SI-5-HT. Wykazano, iż połączenie SI-5-HT z dezypraminą jest skuteczne w leczeniu depresji lekoopornych. W przypadkach takich należy oznaczać stężenie dezypraminy w osoczu. Leczenie podtrzymujące Trój- i czteropierścieniowe leki są skuteczne w leczeniu objawów depresji. Jeśli leczenie zostanie przerwane zbyt wcześnie, to najprawdopodobniej objawy te pojawią się ponownie. W celu zmniejszenia ryzyka nawrotu należy przez dłuższy czas stosować lek w uprzedniej dawce terapeutycznej. Przed przerwaniem leczenia dawkę powinno się zredukować do 3/4 maksymalnej i stosować ją przez miesiąc. Po tym czasie, jeżeli objawy depresji się nie pojawiają, dawkę leku można zmniejszać o 25 mg (5 mg w przypadku protryptyliny) co 2-3 dni. Powolne zmniejszanie dawki leku jest wskazane w odniesieniu do większości leków psychotropowych. W przypadku leków trój- i czteropierścieniowych unika się w ten sposób wystąpienia zespołu odstawieniowego; w jego przebiegu występują nudności, rozstrój żołądka, potliwość, ból głowy i karku, wymioty i dysforia. W razie wystąpienia takiego zespołu należy powrócić do małych dawek i zmniejszać je wolniej. Są także doniesienia o wystąpieniu manii czy hipomanii po nagłym odstawieniu leków trój- czy czteropierścieniowych. Jeżeli leczenie pacjenta było wspomagane solami litu, to właściwsze jest stopniowe odstawianie go w pierwszej kolejności, a następnie dopiero leku przeciwdepresyjnego. Nie ma danych klinicznych na poparcie tego postępowania. Być może, zmieni się ono w miarę postępu badań nad stosowaniem takiego połączenia leków. Leki trójpierścieniowe, czteropierścieniowe i sole litu są skuteczne w zapobieganiu epizodom depresyjnym. Decyzja o podjęciu leczenia profilaktycznego zależy od tego, czy w przeszłości występowały liczne zespoły depresyjne, oraz od nasilenia i natury schorzenia u określonego pacjenta. Pewne dane wskazują, że długoterminowe stosowanie leków przeciwdepresyjnych może wywoływać przebieg dwubiegunowy z szybkimi zmianami faz. Z tego względu profilaktyka solami litu może stanowić alternatywny sposób postępowania u pacjentów z częstymi i poważnymi epizodami depresyjnymi. Stężenie w osoczu krwi Prowadzone badania pozwoliły określić krzywą zależności między dawką a odpowiedzią kliniczną dla trój- i czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Stężenie leku w osoczu należy oznaczać po 8 - 12 h od przyjęcia ostatniej dawki leku po 5 - 7 dniach stosowania tej samej dawki. Stężenia leku między poszczególnymi osobami mogą przy tej samej jego dawce różnić się z powodu różnic w absorpcji i metabolizmie leku nawet 30-50-krotnie. Określono zakres stężeń terapeutycznych (zob. tab. 24-3). Nortryptylina stanowi wyjątek ze względu na istnienie tzw. okna terapeutycznego; oznacza to, iż przy stężeniu w osoczu powyżej – ug/ml lek cechuje mniejsza skuteczność. Pobierając krew w celu oznaczenia stężenia leku, lekarz powinien być zorientowany w metodyce i postępować zgodnie z jej instrukcją. Zastosowanie oznaczeń stężeń w praktyce klinicznej pozostaje wciąż sprawą nie do końca opracowaną. Znajomość stężenia leku w osoczu może być przydatna w ocenie współpracy pacjenta, w określeniu przyczyn nieskuteczności leku oraz w wyznaczeniu na przyszły użytek dawki skutecznej. Nie wolno jednak zapominać, iż leczy się pacjenta, a pomiar stężenia leku w osoczu jest tylko metodą pomocniczą. Niektórzy pacjenci wykazują dobrą odpowiedź kliniczną



	˜ Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych na pozornie subterapeutyczne stężenia leku, inni reagują dopiero na stężenia wyższe od terapeutycznych bez doświadczania objawów ubocznych. Ta druga sytuacja powinna skłonić klinicystę do dokładnej oceny stanu zdrowia pacjenta i wykonania odpowiednich badań, np. EKG. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Objawy psychiczne Trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą wywoływać co można uznać za zasadniczy objaw uboczny tych leków - - epizody manii u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I. Należy być wyczulonym na tego rodzaju możliwość, szczególnie gdy tego typu incydenty zachodziły już w przeszłości. U takich pacjentów rozważniej jest zastosować względnie małe dawki trój- czy czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych bądź zastosować leki o mniejszym prawdopodobieństwie wywołania takiego objawu niepożądanego, np. fluoksetynę (Prozac) czy bupropion. Trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zaostrzać zaburzenia psychotyczne. Niemniej zastosowane u chorych na schizofrenię wspólnie z lekami przeciwpsychotycznymi, mogą działać korzystnie na objawy negatywne choroby bez zaostrzenia objawów psychotycznych. Objawy antycholinergiczne Należy uprzedzić pacjentów, że objawy antycholinergiczne są bardzo częste, ale w trakcie leczenia może wytworzyć się na nie tolerancja. Amitryptylina, imipramina, trymipramina i doksepina mają najsilniejsze działanie antycholinergiczne; amoksapina, nortryptylina i maprotylina mniejsze; dezypramina najmniejsze. Do objawów antycholinergicznych należą: suchość w jamie ustnej, zaparcia, zaburzenia widzenia i zatrzymanie moczu. Uczucie suchości w jamie ustnej zmniejszają bezcukrowe gumy do żucia, cukierki, tabletki z fluorkiem. Betanechol (Urecholine), w dawce 25-50 mg 3-4xdz., może zmniejszyć trudności z oddawaniem moczu oraz złagodzić zaburzenia płciowe (jeśli się go zażyje na pół godziny przed stosunkiem). Jaskra z wąskim kątem przesączania może ulegać zaostrzeniu po podaniu leków o działaniu antycholinergicznym. Sprowokowanie napadu jaskry przez te leki wymaga natychmiastowego podania leków miotycznych. Podając choremu z jaskrą leki trój- lub czteropierścieniowe, należy jednocześnie zakrapiać do oczu pilokarpinę. Do powikłań zalicza się tzw. ośrodkowy zespół antycholinergiczny, przejawiający się majaczeniem i splątaniem. Występuje on szczególnie przy łączeniu leków przeciwdepresyjnych trój- czy czteropierścieniowych z lekami przeciwpsychotycznymi czy antycholinergicznymi. Niektórzy klinicyści podają w celach diagnostycznych domięśniowo lub dożylnie fizostygminę (Physostigminum) w celu potwierdzenia antycholinergicznej patogenezy majaczenia. Sedacja Sedacja występuje dość powszechnie przy stosowaniu trój- i czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Może odgrywać korzystną rolę w razie bezsenności. Jest wynikiem działania na układ serotoninergiczny, cholinergiczny i histaminergiczny (H,). Najbardziej sedatywnie działają amitryptylina, trymipramina i doksepina; pewne działanie sedatywne cechuje imipraminę, amoksapinę, nortryptylinę i maprotylinę; najsłabsze działanie sedatywne mają dezypramina i protryptylina. Objawy wegetatywne Hipotensja Ortostatyczna jest najpowszechniejszym objawem ubocznym. Powstaje po części w wyniku zablokowania receptora a_radrenergicznego. Bywa przyczyną upadków i związanych z tym urazów. Najrzadziej objaw ten występuje przy stosowaniu nortryptyliny. U niektórych



	Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe... ™ pacjentów w przypadku hipotensji Ortostatyczne] dobre wyniki daje podanie fludrokortyzonu (Cortineff) w dawce 0,025-0,05 mg 2xdz. Ponadto niekiedy obserwuje się zlewne poty, bicie serca, zwyżki ciśnienia tętniczego. Objawy ze strony serca W zwykłych dawkach terapeutycznych trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST w elektrokardiogramie. Imipramina w stężeniach terapeutycznych w osoczu wykazuje działanie chinidynopodobne, w związku z czym może zmniejszać liczbę przedwczesnych skurczów komorowych. Z powodu działania wydłużającego czas przewodzenia omawiane leki są przeciwwskazane u chorych z zaburzeniami przewodnictwa. U pacjentów z chorobami serca podawanie trój- i czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych zaczyna się od dawek małych, a następnie stopniowo się je podwyższa pod kontrolą czynności serca. Przy wysokich stężeniach w osoczu, jakie widzi się w przypadkach przedawkowania, leki te mają działanie arytmiogenne. Na kilka dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym leki należy odstawić, ponieważ w przeciwnym razie w jego trakcie może dojść do epizodów zwyżek ciśnienia tętniczego. Objawy neurologiczne Dwa leki trójpierścieniowe dezypramina i protryptylina mogą powodować pobudzenie ruchowe, najczęściej drżenie języka i kończyn górnych. Rzadziej występują: zablokowanie mowy, parestezje, porażenia nerwu strzałkowego, ataksja. Amoksapina, ze względu na działanie blokujące układ dopaminergiczny jednego z jej metabolitów, może wywołać objawy parkinsonoidalne, ostrą akatyzję, a nawet późne dyskinezy. Może również być przyczyną złośliwego zespołu neuroleptycz-nego. Maprotylina może wywoływać napady padaczkowe, jeśli jej dawka jest zbyt szybko zwiększana lub utrzymywana zbyt długo na wysokim poziomie. Klomipramina obniża próg drgawkowy. Amoksapina może mieć w porównaniu z innymi trój- i czteropierścieniowymi lekami działanie bardziej epileptogenne. Wszystkie te leki mogą wywoływać napady padaczkowe u chorych na padaczkę lub u chorych z organicznym uszkodzeniem o.u.n. Chociaż leki te można stosować u tych chorych, początkowe dawki powinny być mniejsze, a następnie podnoszone wolniej niż u innych pacjentów. Objawy alergiczne Wysypkowe zaczerwienienie skóry jest widoczne u 4-5% pacjentów leczonych maprotylina. Agranulocytoza, leukocytoza, leukopenia i eozynofilia są rzadkimi powikłaniami leczenia trój- lub czteropierścieniowymi lekami. Jednakże u pacjenta z zapaleniem gardła i gorączką, które pojawiają się w pierwszych miesiącach leczenia, należy natychmiast wykonać badanie morfologii krwi z rozmazem. Inne działania niepożądane Częsty jest przyrost masy ciała, głównie zależny od zablokowania receptorów histaminowych typu 2. Jeżeli jest on znaczny, należy rozważyć zamianę na fluoksetynę lub trazodon. Impotencja, pojawiająca się sporadycznie, najczęściej występuje przy stosowaniu amoksapiny i jest związana z zablokowaniem receptorów dopaminowych drogi guzowo-lejkowej. Amoksapina może również powodować hiperprolaktynemię, mlekotok, anorgazmię i zaburzenia ejakulacji. Stosowanie innych leków trój- czy czteropierścieniowych może się wiązać również z ginekomastią i amenorrhoea. Donoszono także o nieprawidłowej sekrecji hormonu antydiuretycznego. Ponadto mogą wystąpić nudności, wymioty, uszkodzenie wątroby. Leków tych należy unikać w czasie ciąży, przechodzą bowiem wraz z mlekiem matki i mogą być przyczyną poważnych zaburzeń u karmionego dziecka.



	š Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych Powinny być stosowane z ostrożnością u pacjentów ze schorzeniami wątroby czy nerek. Z powodu ryzyka wystąpienia poważnych objawów niepożądanych ze strony serca nie należy ich podawać w czasie terapii elektrowstrząsowej. Próby przedawkowania Próby przedawkowania trój- czy czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych mają poważne następstwa i mogą często kończyć się śmiercią. Leki powinny być przepisywane jednorazowo na okres nie dłuższy niż jeden tydzień. Szczególnie niebezpieczna w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi jest amoksapina: jej przedawkowanie najczęściej kończy się śmiercią. Nowe leki przeciwdepresyjne są bezpieczniejsze. Do objawów przedawkowania należą: podniecenie, majaczenie, drgawki, wzmożenie głębokich odruchów ścięgnistych, porażenie jelit i pęcherza moczowego, zaburzenia regulacji ciśnienia krwi i temperatury ciała, rozszerzenie źrenic. Pacjent przechodzi w stan śpiączki; może dojść do zahamowania ośrodka oddechowego. Występujące zaburzenia rytmu serca mogą nie reagować na leczenie. Z powodu długiego okresu półtrwania leków ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca utrzymuje się przez 3-4 dni po ich przedawkowaniu. Z tego powodu pacjenci powinni pozostawać w tym czasie pod opieką oddziałów intensywnej opieki. INTERAKCJE Leki obniżające ciśnienie Trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne blokują mechanizm wychwytu doneuronal-nego guanetydyny (Guanethidin, Ismelin), odpowiedzialny za jej działanie hipotensyjne. Również mogą one hamować działanie hipotensyjne propranololu (Propranolol, Inderal) i klonidyny (Haemiton). Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych i a-metylodopy może wywoływać podniecenie. Leki przeciwpsychotyczne Przy jednoczesnym stosowaniu trój- czy czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych wzrasta w osoczu stężenie zarówno jednych, jak i drugich. Dodają się również ich wspólne działania antycholinergiczne i uspokajające. Leki hamujące o.u.n. Do działania leków przeciwdepresyjnych może się dołączać efekt hamujący o.u.n, w razie równoczesnego przyjęcia opioidów, alkoholu oraz leków przeciwlękowych i nasennych. Leki sympatykomimetyczne Jednoczesne stosowanie leków trójpierścieniowych z lekami sympatykomimetycznymi może prowadzić do poważnych zaburzeń sercowo-naczyniowych. IMAO Istotne interakcje mogą zachodzić przy łącznym podawaniu IMAO z TLPD o silnym działaniu serotoninergicznym. Mogą prowadzić do powstania tzw. zespołu serotoninowego i epizodów nadciśnieniowych. Te dwie klasy leków można łączyć, jednakże z zachowaniem ostrożności. IMAO można zastąpić lekiem trójpierścieniowym dopiero po upływie co najmniej 10-14 dni od zakończenia podawania IMAO. Zachowanie tej przerwy jest konieczne do tego, aby działanie IMAO minęło.



	Leki przeciwdepresyjne trój pierścieniowe... › Doustne leki antykoncepcyjne Doustne leki antykoncepcyjne, indukując enzymy wątrobowe, obniżają stężenie trój- i czteropierścieniowych leków w osoczu. Inne interakcje farmakokinetyczne Stężenie trój- i czteropierścieniowych leków w osoczu podwyższa się przy podawaniu acetazolamidu (Diuramid), fenytoiny (Phenytoinum), aspiryny, cymetydyny (Cimetidine, Taga-met), diuretyków tiazydowych, alkoholu, dwuwęglanu sodu. Obniżają ich stężenie: kwas askorbinowy, chlorek amonu, barbiturany, palenie papierosów, wodzian chloralu, sole litu, prymidon (Mizodin). Fluoksetyna zwiększa stężenie leków trójpierścieniowych w osoczu. Więcej na ten temat zob. w: J.B. Kessel, G.M. Simpson: Tricyclic and Tetracyclic Drugs, CTP/VI, rozdz. 32.24, s. 2096-21J 2.

książki

apteka

Psychofarmakologia 24 - Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe i czteropierścieniowe

Psychofarmakologia 24 - Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe i czteropierścieniowe

Kategorie

Speed ziemniaki!!!!

Chińska zupka

Przejaranie centrum miasta

XTC - Motorolka