|
7________
Benzodiazepiny
|
||
|
ttum. M. Rzewuska
|
||
|
Benzodiazepiny są określane
różnie: jako leki przeciwlękowe, anksjolityczne lub małe
trankwilizatory. Ten ostatni termin jest nieco mylący,
gdyż może niesłusznie sugerować utożsamianie
benzodiazepin z dużymi trankwilizatorami, a tym mianem
określa się leki przeciwpsychotyczne. Benzodiazepiny są
klasyfikowane także jako leki uspokajająco-nasenne. Leki
uspokajające zmniejszają aktywność w ciągu dnia; redukują
pobudzenie i ogólnie uspokajają. Leki przeciwlękowe
(anksjolityczne) zmniejszają lęk. Leki nasenne powodują
senność, ułatwiają zasypianie i poprawiają ciągłość snu.
Ogólnie rzecz biorąc, benzodiazepiny działają jak leki
nasenne, kiedy są stosowane w większych dawkach, i jak
uspokajające, gdy są zażywane w dawkach mniejszych.
Wskazaniem do ich stosowania są stany napadowego lęku,
fobie i dwubiegunowa choroba afektywna. Ponadto są
stosowane w znieczuleniu ogólnym w celu uspokojenia
chorych poddawanych procedurom chirurgicznym oraz jako
leki przeciwdrgawkowe i zmniejszające napięcie
mięśni.
Benzodiazepiny są uważane za
leki z wyboru wśród leków uspokajających i nasennych ze
względu na dużą skuteczność i mniejszy niż innych leków
(np. barbituranów) z wyjątkiem buspironu (Spamilan,
BuSpar) potencjał uzależniający. Większość agonistów
receptorów benzodiazepiny jest określana terminem
benzodiazepiny". Antagonista tych receptorów
flumazenil (Romazicon, Anexate), stosowany w leczeniu
przedawkowania benzodiazepin, jest omówiony w rozdz.
14.
KLASYFIKACJA
Struktura chemiczna
benzodiazepin składa się z pierścienia benzenu
powiązanego ze złożonym z siedmiu atomów pierścieniem
diazepiny. Wszystkie działające klinicznie benzodiazepiny
charakteryzuje obecność drugiego pierścienia benzenu
dołączonego do węgla w pozycji 5 pierścienia diazepiny
(ryc. 7-1). Benzodiazepiny można klasyfikować według
podstawników pierścienia diazepiny (tab. 7-1).
2-ketobenzodiazepiny charakteryzuje obecność grupy
ketonowej dołączonej w pozycji 2 pierścienia diazepiny.
Chlordiazepoksyd (Elenium) ma w tej pozycji inny
podstawnik (-NHCHj), co odróżnia go od pochodnych z
podwójnie związanym atomem tlenu. Kwazepam (Doral)
natomiast ma atom siarki dołączony w miejscu wiązania
ketonowego. 3-hydroksyben-zodiazepiny charakteryzuje
obecność grupy hydroksylowej przy węglu w pozycji 3
pierścienia diazepiny. Triazolobenzodiazepiny
charakteryzuje połączenie pierścienia triazolowego z
azotem w pozycji 1 i atomem węgla w pozycji 2 pierścienia
diazepiny.
|
||
|
DZIAŁANIE FARMAKOLOGICZNE
|
||
|
Farmakokinetyka
|
||
|
Z wyjątkiem klorazepanu
(Klorazepat, Tranxene) wszystkie benzodiazepiny wchłaniają
się w postaci nie zmienionej z przewodu pokarmowego.
Klorazepan podlega demetylacji w przewodzie pokarmowym i
jest absorbowany w postaci dezmetylodiazepamu. Absorpcja,
osiągnięcie szczytu stężenia i początek działania następują
szybko po zastosowaniu diazepamu (Relanium,
|
||
|
72 Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
|
||
|
||
|
Ryc. 7-1. Budowa cząsteczkowa
benzodiazepin
|
||
|
Benzodiazepiny 73
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
TABELA 7-1
KLASYFIKACJA POCHODNYCH
BENZODIAZEPINY
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Valium), lorazepamu (Lorafen,
Ativan), alprazolamu (Xanax), triazolamu (Halcion) i
estazolamu (Estazolam, ProSom). Szybki początek działania
jest istotny u chorych, którzy przyjmują pojedynczą dawkę
benzodiazepiny w celu opanowania napadu lęku lub
ułatwienia zasypiania. Szybki początek działania wynika
także z dużej lipofilności, różniącej poszczególne leki.
Maksymalne stężenie we krwi stwierdza się po 1 - 3 h, a
po podaniu prazepamu (Centrax) po 6 h. Po upływie
6-12 h może wystąpić powtórny
szczyt stężenia w związku z efektem przejścia przez
wątrobę. Aczkolwiek wiele benzodiazepin jest
produkowanych w postaci do stosowania domięśniowego,
tylko lorazepam jest po wstrzyknięciu szybko i całkowicie
wchłaniany. Dlatego też wstrzyknięcia domięśniowe
lorazepamu wypierają iniekcje dożylne diazepamu
stosowanego w stanach nagłych w psychiatrii.
Metabolizm benzodiazepin
umożliwia wyróżnienie trzech grup. Chlordiazepoksyd jest
metabo-lizowany do diazepamu, a ten z kolei do
dezmetylodiazepamu (nordiazepam) i kolejno do diazepamu,
wydalanego po sprzężeniu z kwasem glikuronowym. Diazepam,
klorazepan, prazepam i halazepam (Paxipam) ulegają
przemianie do dezmetylodiazepamu i dalej są
metabolizowane tak jak Chlordiazepoksyd. Metabolizm
flurazepamu (Dalmane) i kwazepamu przebiega podobnie
dwustopniowo. W wyniku powolnego metabolizmu
dezmetylodiazepamu wszystkie 2-ketoben-zodiazepiny są
najwolniej działającymi pochodnymi, a ich okres
półtrwania wynosi 30-100 h. Okres półtrwania u osób,
które charakteryzuje genetycznie uwarunkowany powolny
metabolizm, może nawet przekraczać 200 h. Kwazepam
2-tienobenzodiazepina także jest metabolizowa-ny tak
jak 2-ketobenzodiazepiny i ma pochodne o długim okresie
półtrwania. Dlatego też dopiero po 2 tygodniach osiąga
stałe stężenie we krwi, a objawy toksyczne mogą się
ujawnić po 7-10 dniach leczenia
dawkami zalecanymi przez lekarza jako terapeutyczne.
Chorzy w podeszłym wieku i ze schorzeniami wątroby są
szczególnie narażeni na wystąpienie objawów zatrucia
benzodiazepinami stosowanymi w powtarzanych lub dużych
dawkach.
3-hydroksybenzodiazepiny
charakteryzuje krótki okres półtrwania (10-30 h), gdyż
bezpośrednio ulegają glikuronizacji i nie mają aktywnych
metabolitów. Triazolobenzodiazepiny ulegają hydroksylacji
przed sprzężeniem z kwasem glikuronowym. Okres
biologicznego półtrwania ałprazolamu wynosi 10- 15 h, a
triazolamu jest najkrótszy (2-3 h) ze wszystkich
benzodiazepin. Okres półtrwania estazolamu wynosi 10-24
h.
Midazolam (Dormicum, Versed)
jest pochodną imidazolową dostępną fw USA przyp, tłum.]
tylko we wstrzyknięciach. Jest stosowany w premedykacji
przed zabiegami. Nie jest stosowany w psychiatrii.
Wywiera silne działanie depresyjne na oddychanie.
Midazolam różni się od innych
benzodiazepin tym, że jest dostępny
wyłącznie w postaci do stosowania parenteralnego i
stosowany wyłącznie przez anestezjologów. W postaci
rozpuszczalnej w wodzie jest zdatny do stosowania we
wlewach dożylnych.
Farmakodynamika
Benzodiazepiny wiążą się w
swoistych miejscach receptorowych z miejscami wiązania
kwasu gammaaminomasłowego (GABA) i z kanałem chlorowym.
Wiązanie benzodiazepin z miejscem receptorowym zwiększa
powinowactwo GABA wobec receptorów GABA i zwiększa
przepływ jonów chloru do neuronu.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
74 Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
Badania podstawowe wykazały
istnienie dwóch podtypów receptorów benzodiazepinowych w
o.u.n. (tzw. receptorów omega): BZ, (inaczej omega,) i
BZ2 (czyli omega2). Receptory BZ,
przypuszczalnie pośredniczą w funkcjach snu, a
BZ2 są uważane za uczestniczące w procesach
poznawczych, pamięciowych i w kontroli funkcji
motorycznych. Teoretycznie benzodiazepiny o działaniu
nasennym wiążące się tylko z receptorami BZ, powinny
wywierać mniej niepożądanych działań upośledzających
funkcje poznawcze. Zarówno kwazepam, jak i halazepam
wykazują wobec receptorów BZ, powinowactwo większe niż
wobec BZ2, dlatego w porównaniu z innymi
benzodiazepinami mniej upośledzają pamięć i inne funkcje
poznawcze.
|
||
|
Tolerancja, uzależnienie i
objawy odstawienne
Jeśli benzodiazepiny są
stosowane krótko (przez 1 - 2 tygodnie) i w średnich
dawkach, to zazwyczaj nie powstaje tolerancja,
uzależnienie ani objawy odstawienne. Benzodiazepiny
bardzo krótko działające (np. triazolam) mogą wbrew tej
zasadzie, jak zgłaszają niektórzy pacjenci, powodować
nasilenie lęku następnego dnia po zażyciu leku. Niektórzy
pacjenci informują też
0 powstaniu tolerancji działania
anksjolitycznego, wymagającej zwiększenia dawki
niezbędnej do uzyskania klinicznej poprawy. Powstała
tolerancja ma charakter krzyżowy z innymi lekami
przeciwiekowy mi, z wyjątkiem buspironu.
Wystąpienie zespołu
abstynencyjnego (zwanego zespołem odstawienia; tab. 7-2)
po odstawieniu benzodiazepin zależy od czasu
przyjmowania leku, dawkowania i tempa odstawienia, a
także od okresu półtrwania preparatu. Nagłe odstawienie
benzodiazepin, zwłaszcza o krótkim okresie półtrwania,
powoduje wystąpienie nasilonych objawów odstawienia. Do
poważnych objawów należą: depresje, zespoły urojeniowe,
majaczenie i drgawki. Częstość występowania zespołu nie
jest znana, ale niektóre objawy obserwuje się u przeszło
50% leczonych. Częściej zespoły odstawienne występują
tylko wówczas, gdy pacjent przyjmował benzodiazepiny
długo
1 w dużej dawce. Wystąpienie
objawów może być opóźnione o 1 - 2 tygodnie, jeśli były
stosowane 2-keto-pochodne benzodiazepiny, o długim
okresie półtrwania. Po zaprzestaniu podawania alprazolamu
zespół abstynencyjny może wystąpić szybko i z burzliwymi
objawami, toteż lek powinno się odstawiać
stopniowo.
TABELA 7-2
CZĘSTO OBSERWOWANE OBJAWY
ZESPOŁU ODSTAWIENIA BENZODIAZEPIN
lęk
drażliwość
bezsenność
znużenie
bóle głowy
drżenia i bóle mięśni
dreszcze i dygotanie
poty
zawroty głowy
zaburzenia koncentracji
* nudności, utrata
apetytu
* depresja
* depersonalizacja,
derealizacja
* zwiększenie wrażliwości na
bodźce zmysłowe (smakowe, światło, dotykowe,
węchowe)
* zaburzenia percepcji lub
motoryczne
* Zaburzenia zaznaczone
gwiazdką nie są związane z nawrotem lęku, lecz
jednoznacznie mają charakter objawów
abstynencyjnych.
Źródło: P.P. Roy-Byrne, D.
Hammer: Benzodiazepinę withdrawal: Overview and
implications for the treatment of anxiety. Am. J.
Med. 84: 1041, 1988 (za zgodą wydawcy).
|
||
|
Benzodiazepiny 75
WSKAZANIA
|
||
|
Lęk
|
||
|
Benzodiazepiny są w psychiatrii
najczęściej stosowane w leczeniu zaburzeń lękowych: lęku
uogólnionego (GAD), lęku napadowego z agorafobią i bez
niej oraz lęku związanego z wydarzeniami życiowymi (np.
towarzyszącymi zaburzeniom przystosowania). W większości
zaburzeń okres leczenia jest stosunkowo krótki, jednak
niektórzy chorzy cierpią na zaburzenia wymagające
dłuższego stosowania leków.
Bezsenność
Do benzodiazepin o działaniu
nasennym zalicza się flurazepam, temazepam (Signopam,
Restoril), kwazepam, estazolam i triazolam. Różnią się
one głównie okresem półtrwania: flurazepam ma okres
półtrwania najdłuższy, a triazolam najkrótszy. Flurazepam
mniej upośledza sprawność funkcji poznawczych w dzień po
zażyciu leku, a triazolam może wywoływać, co prawda
łagodne, objawy lękowe z odbicia".
Temazepam charakteryzują cechy
pośrednie. Kwazepam, wiążący receptory BZ, bardziej
wybiórczo niż BZ2, wywołuje mniej zaburzeń
poznawczych, jednak ma końcowy metabolit ten sam co
flurazepam - dezalkiloflurazepam (o okresie półtrwania
ok. 100 h), może więc następnego dnia powodować znużenie.
Estazolam szybko powoduje zaśnięcie i działa przez 6-8
h.
Depresje
Wykazano, że alprazolam u
niektórych chorych leczonych ambulatoryjnie działa
przeciwdep-resyjnie podobnie do trójpierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych. Dawka początkowa wynosi 1-1,5 mg i
jest zwiększana o 0,5 mg co 3-4 dni do dawki 4-5 mg w
ciągu doby, chociaż niektórzy stosowali dawki dobowe
przekraczające 10 mg. Stosowanie takich dużych dawek
budzi kontrowersje ze względu na ryzyko wystąpienia
objawów odstawienia. Istotne jest stopniowe redukowanie
dawek alprazolamu, zwykle o 0,5 mg co 3-4 dni.
Choroby
afektywne
Wykazano, że klonazepam
(Clonazepamum, Rivotril) może być skuteczny w maniach
jako lek dodatkowy, dołączony zamiast leków
przeciwpsychotycznych do soli litu. Dołączenie
klonazepamu do litu może się przyczyniać do wydłużenia
okresu pomiędzy fazami oraz do skrócenia faz
depresyjnych.
Lęk napadowy i fobie
społeczne
Szereg badań wykazało
przydatność alprazolamu i klonazepamu w leczeniu lęku
napadowego i lęku napadowego z agorafobią oraz fobii
społecznej.
Akatyzja
W ostrej akatyzji standardowo
stosowane leki antycholinergiczne (np. benztropina
[Cogentin]) są często nieskuteczne. Lekami z wyboru w
akatyzji są antagoniści receptorów beta-adrenergicznych
(np. propranolol) [Propranolol], jednak wykazano też w
wielu badaniach, że u części chorych skuteczne są
benzodiazepiny.
Inne wskazania
psychiatryczne
Chlordiazepoksyd jest stosowany
w alkoholowych zespołach abstynencyjnych. Benzodiazepiny
(zwłaszcza lorazepam we wstrzyknięciach domięśniowych) są
używane w stanach pobudzenia
|
||
|
76 Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
występujących zarówno w związku
z nadużywaniem leków (z wyjątkiem amfetaminy), jak i w
podnieceniach psychotycznych. Niekiedy też są stosowane w
dużych dawkach u chorych ze schizofrenią nie reagujących
na leki przeciwpsychotyczne lub gdy leków tych nie można
podawać ze względu na występowanie objawów niepożądanych.
Donoszono o skuteczności benzodiazepin w późnych
dyskinezach. Opisywano korzystny wynik leczenia katatonii
lorazepamem podawanym domięśniowo. Benzodiazepiny bywają
też stosowane zamiast amobarbitalu (Amytal) w
narkoanalizie.
Wskazania poza lecznictwem
psychiatrycznym
Benzodiazepiny są stosowane jako
leki przeciwdrgawkowe, oraz leki zmniejszające napięcie
mięśni jako wspomagające w znieczuleniu. Są też niekiedy
stosowane w napięciowych bólach głowy, drżeniach,
nudnościach i wymiotach spowodowanych
chemioterapią.
WSKAZÓWKI KLINICZNE
Decyzja o leczeniu lęku za
pomocą benzodiazepin musi być podejmowana rozważnie. Nie
należy ich stosować w lęku spowodowanym zaburzeniami
czynności tarczycy, intoksykacją kofeiną i lekami.
Leczenie rozpoczyna się od bardzo małych dawek,
informując pacjenta
0 właściwościach uspokajających
i ryzyku uzależnienia od leku. Na samym początku należy
określić czas trwania leczenia, a wskazania do jego
kontynuacji powinno się rozważać nie rzadziej niż co
miesiąc ze względu na problemy wynikające z
długotrwałego stosowania leków. Przed zakończeniem
leczenia dawkę leku należy redukować stopniowo (o 25% co
tydzień), w przeciwnym razie mogą wystąpić objawy z
odbicia lub nawrót lęku. W korzystnym zakończeniu
leczenia może pomóc monitorowanie (z użyciem
standaryzowanych skal) objawów związanych z
odstawieniem
1 podtrzymywanie terapeutyczne.
Niekiedy, jak wynika z publikacji, szybsze odstawienie
leku jest możliwe i lepiej znoszone przez pacjentów,
jeśli się zleci (jednocześnie z odstawieniem
benzodiazepiny) karbamazepinę (Tegretol), zwykle w dawce
dobowej wynoszącej 400-500 mg.
Opisywano trudności w
redukowaniu i odstawianiu alprazolamu, zwłaszcza u
chorych, którzy długo przyjmowali duże dawki leku. W celu
ułatwienia jego odstawiania alprazolam zastępuje się
klonazepamem, którego dawkę stopniowo się zmniejsza.
Objawy niepożądane benzodiazepin występują częściej u
chorych w podeszłym wieku i u dzieci niż u młodych osób
dorosłych.
Zespół odstawienia benzodiazepin
występuje po nagłym zaprzestaniu leczenia. Po
długotrwałym stosowaniu benzodiazepin zespół odstawienia
występuje u 90% pacjentów, nawet gdy są one odstawiane
powoli (chociaż zazwyczaj jest on wówczas nieznacznie lub
miernie nasilony). Objawy zespołu odstawienia
benzodiazepin to lęk, nerwowość, zlewne poty, niepokój,
znużenie, nadwrażliwość na światło, drżenia, bezsenność i
osłabienie. Im większa dawka leku i krótszy jego okres
półtrwania, tym bardziej nasilone są objawy
abstynencyjne.
Czas trwania
leczenia
Benzodiazepiny są stosowane w
leczeniu różnych innych zaburzeń, nie tylko lęku. W wielu
przypadkach okres stosowania leków jest taki sam jak w
typowej terapii zaburzeń lękowych. Podawanie
benzodiazepin przez długi czas w przewlekłych
zaburzeniach lękowych jest często niezbędne i, choć bywa
to przedmiotem kontrowersji, niekiedy daje większą
korzyść. W swej książce pt. Diagnostic and Drug
Treatment for Psychiatry, wydanej w 1980 r., Donald
Klein stwierdził: Wiele jest doniesień o pacjentach
przyjmujących benzodiazepiny przewlekle latami z
widoczną korzyścią i bez objawów tolerancji. Niesłuszne
jest jednak stosowanie tych leków bez jednoczesnej
psychoterapii".
Wybór leku
Lekarz dokonuje wyboru
benzodiazepiny spośród dostępnych preparatów (tab. 7-3).
Różnią się one przede wszystkim okresem półtrwania. Inne
różnice dotyczą szybkości oraz siły i kierunku
|
||
|
TABELA 7-3
BENZODIAZEPINY
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
niań
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
TABELA 7-3 (cd.)
BENZODIAZEPINY
|
DC
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Lorazepam
(Lorafen, Ativan)
Midazolam2
(Dormicum, Versed)
Oksazepam
(Oxazepam, Serax)
Prazepam
(Centrax, Demetrin)
Temazepam
(Signopam, Restoril)
Triazolam
(Halcion)
|
1
0.5, 1, 2 mg tabl.;
|
pośredni nie ma
|
15
2.5
8
100
11
2
|
krótki
krótki
krótki
długi
krótki
krótki
|
2-6
1-5
30-120
20-60
15-30
0,125-0,250
|
o*
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
2 mg/l ml, 4
mg/l ml amp. 1,25-1,7 1 mg/ml, 5 mg/ml
amp.N/A
15 15 mg
tabl.;
długi
10, 15, 30 mg kaps.
10 10 mg
tabl.
długi
5, 10, 20 mg kaps.
5
15, 30 mg tabl.
pośredni
|
1
-hydroksyetylomi-dazolam
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
nie ma
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
dezmetylodiazepam,
oksazepam nie ma
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
0,1-0,03 0,125-0,250
|
krótki
|
nie ma
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
1
Ekwiwalenty leków: silnych do 1,0; od
1,0 do 10 średnio silnych, ponad 10
2
Stosowany tylko w
anestezjologii.
3
Krótko działające benzodiazepiny mają
okres półtrwania krótszy niż 25 h.
|
słabych.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Benzodiazepiny 79
działania przedwiekowego. Siła
działania jest określeniem farmakologicznej aktywności
leku. Niektóre benzodiazepiny są silniejsze od innych;
ten sam efekt działania występuje podczas stosowania
mniejszych dawek tych leków. W tab. 7-3 zamieszczono
ekwiwalenty dawek różnych benzodiazepin. Klonazepam
silna (o dużym potencjale działania) benzodiazepina
wywiera działanie w dawce 0,25 mg porównywalne z 5 mg
diazepamu. Oksazepam jest lekiem słabym, ponieważ 5 mg
diazepamu odpowiada 15 mg oksazepamu. Zupełnie nowe
wskazania do stosowania 4 silnie działających
benzodiazepin: alprazolamu, lorazepamu, klonazepamu i
estazolamu to: depresje, zaburzenia afektywne
dwubiegunowe, lęk napadowy i fobie.
Korzyść ze stosowania
benzodiazepin o długim okresie półtrwania polega na
możliwości rzadszego stosowania leku, występowaniu
mniejszych wahań stężenia leku we krwi i łagodniejszych
objawów zespołu odstawienia, natomiast ujemną stroną tych
leków jest ryzyko kumulacji, bardziej nasilonych zaburzeń
psychomotorycznych i stłumienia w dniu po zażyciu leku.
Korzystną cechą benzodiazepin o krótkim okresie
półtrwania jest to, że po ich podaniu nie dochodzi do
kumulacji leków w ustroju i że nie powodują znużenia w
ciągu dnia. Ich wady zaś to konieczność częstego
dawkowania i wczesne występowanie bardziej nasilonych
objawów abstynencyjnych. Bezsenność z odbicia i amnezja
następcza (zwłaszcza dotycząca triazolamu) występują
częściej podczas leczenia benzodiazepinami o krótkim
okresie półtrwania niż lekami o długim okresie
półtrwania.
LECZENIE KOMBINOWANE
Powszechnie stosowane jest
łączenie benzodiazepin o działaniu nasennym z innymi
lekami stosowanymi w leczeniu schizofrenii i zaburzeń
afektywnych (tab. 7-4). Łączne stosowanie benzodiazepin i
leków przeciwdepresyjnych jest praktykowane w leczeniu
depresji z nasilonymi objawami lękowymi lub u chorych w
lęku napadowym. Wiele prac wskazywało na korzystny efekt
stosowania alprazolamu i leków przeciwpsychotycznych w
leczeniu psychoz z objawami niepodatnymi na leki
przeciwpsychotyczne. Kombinacja benzodiazepin i
trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może
zwiększyć efekt leczenia przez zmniejszenie
subiektywnie
|
||
|
TABELA 7-4
INTERAKCJE BENZODIAZEPIN Z
INNYMI LEKAMI
Osłabienie wchłaniania:
leki alkalizujące Nasilenie
działania depresyjnego na o.u.n.:
leki przeciwhistaminowe
barbiturany i leki o podobnym
działaniu
trójpierścieniowe leki
Przeciwdepresyjne
alkohol etylowy Zwiększenie
stężenia benzodiazepin we krwi (metabolizm z udziałem
tych samych enzymów
mikrosomalnych; nie dotyczy to
lub tylko w niewielkim stopniu dotyczy lorazepamu,
oksazepamu i temazepamu):
Cymetydyna
disulfiram
erytromycyna
estrogeny
fluoksetyna
izoniazyd Zmniejszenie stężenia
benzodiazepin:
karbamazepina (a być może i inne
leki przeciwpadaczkowe)
Źródło: G.W. Arana, S.E. Hyman:
Handbook of Psychiatric Drug Therapy, wyd. 2.
Little Brown, Boston, 1991, s. Ÿ (za
zgodą wydawcy).
|
||
|
80 Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
odczuwanych objawów ubocznych
stosowanych leków i dzięki zmniejszeniu nasilenia lęku i
bezsenności. Jednakże ta kombinacja leków może powodować
nadmierną sedację i niekorzystnie wpływać na sprawność
intelektualną, a w pogorszeniu depresyjnym zwiększa
ryzyko wystąpienia powikłań po przedawkowaniu
leków.
DZIAŁANIA
NIEPOŻĄDANE
Najczęstszym objawem
niepożądanym podczas stosowania benzodiazepin jest
senność, występująca mniej więcej u 10% leczonych. Należy
uprzedzić pacjenta, że w czasie stosowania leku nie
powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń
mechanicznych. U niektórych leczonych (rzadziej niż u 1%)
występują zawroty głowy, a także (u niespełna
2%) ataksja. Najczęściej poważne objawy
niepożądane występują wówczas, gdy oprócz benzodiazepin
pacjent przyjmuje inne leki uspokajające lub alkohol.
Istnieje wówczas ryzyko wystąpienia nasilonej senności,
odhamowania, a także depresji oddychania. Do innych
rzadziej występujących objawów należą: osłabienie,
nudności, wymioty, zamazanie ostrości widzenia,
zaburzenia żołądkowe. Donoszono o występowaniu niezbyt
nasilonych ubytków funkcji poznawczych, które mogą
upośledzać zdolność do wykonywania pracy. Benzodiazepiny
mogą wywoływać amnezję następczą; dotyczy to zwłaszcza
benzodiazepin silnie działających. Rzadko zdarza się
paradoksalne spiętrzenie agresji. Do rzadkości należą
objawy alergiczne, opisywano plamistą wysypkę i
uogólniony świąd skóry. Benzodiazepiny mogą nasilać
trudności w oddychaniu u chorych z przewlekłymi
spastycznymi schorzeniami układu oddechowego oraz bezdech
śródsenny. Należy je stosować ostrożnie u chorych, którzy
nadużywali leków, u pacjentów z zaburzeniami funkcji
poznawczych, ze schorzeniami nerek, wątroby, z porfirią,
miastenią i z uszkodzeniem o.u.n. Pacjenci w starszym
wieku i z uszkodzeniem wątroby są bardziej narażeni na
wystąpienie objawów niepożądanych i toksycznych podczas
stosowania benzodiazepin, zwłaszcza gdy są one zażywane w
powtarzanych lub w dużych dawkach, ponieważ u tych
chorych metabolizm leków jest osłabiony.
Podejrzewa się, że triazolam
niekiedy wyzwala groźne i agresywne zachowania, czemu
rozgłos nadały media. Nie ma jednak przekonujących
danych, że tak jest istotnie. Firma produkująca triazolam
Upjohn Company wydała oświadczenie, że lek powinien
być stosowany w leczeniu bezsenności krótkotrwale (do 10
dni) i zaapelowała do lekarzy o zwracanie uwagi na każdy
przypadek wystąpienia zaburzeń myślenia lub zachowań u
osób przyjmujących triazolam oraz o dokładną analizę
wszelkich możliwych przyczyn tych zaburzeń.
Niektóre dane wskazują na
teratogenne działanie benzodiazepin, nie powinny więc one
być stosowane w czasie ciąży. Przyjmowanie benzodiazepin
w ostatnim trymestrze może grozić wystąpieniem u
noworodka objawów odstawiennych. Benzodiazepiny
przenikają do mleka i mogą wpływać na dziecko karmione
piersią. Mogą wywołać u dziecka bezdech, bradykardię i
senność. Objawy zatrucia to zaburzenia świadomości,
zamazanie mowy, ataksja, senność, zaburzenia oddychania i
osłabienie odruchów.
Nadużywania i
uzależnienie
Benzodiazepiny są niekiedy
używane w celu uzyskania odprężenia. U chorych może
wystąpić zarówno fizyczne, jak i psychiczne uzależnienie
od benzodiazepin; domagają się oni wówczas dalszego
przepisywania leku. Jak już wspominano, zdarzają się
objawy abstynencyjne; są one jednak rzadsze niż po innych
lekach o podobnym działaniu, takich jak barbiturany czy
meprobamat.
Przedawkowanie
Przedawkowanie benzodiazepin
zazwyczaj jest mniej niebezpieczne niż innych leków,
takich jak alkohol i leki przeciwpsychotyczne lub
Przeciwdepresyjne. W razie przedawkowania tych leków mogą
wystąpić depresja oddychania, śpiączka, drgawki i śmierć.
Przy przedawkowaniu benzodiazepin stosuje się
flumazenil.
|
||
|
Benzodiazepiny 81
INTERAKCJE
Benzodiazepiny są stosowane
bardzo często, lekarz powinien więc zwracać uwagę na
możliwość interakcji z innymi lekami (tab. 7-4).
Cymetydyna (Cimetidine), disułfiram (Anticol, Antabuse),
izoniazyd (Lsoniazidum) i estrogeny powodują zwiększenie
stężenia 2-ketoben-zodiazepin. Leki alkalizujące i
spożycie pokarmu mogą upośledzać wchłanianie
benzodiazepin, a palenie papierosów stymuluje ich
metabolizm. Stężenie benzodiazepin może wzrosnąć, gdy
jednocześnie stosowana jest fenytoiną (Dilantin) albo
digoksyna (Lanoxin). Wszystkie benzodiazepiny wzmagają
działanie depresyjne na o.u.n, wywoływane przez inne leki
uspokajające. Podczas łącznego stosowania leków
przeciwpsychotycznych, litu w stosunkowo dużej dawce i
klonazepamu mogą wystąpić ataksja i dyzartria. Stężenie
we krwi triazolamu i alprazolamu wzrasta, jeśli chory
przyjmuje leki hamujące aktywność izoenzymów cytochromu
P450 III A4 (np. nefazodon
[Serzone], fluwoksamina [Luvox] lub erytromycyna
(E-Mycin).
ZOLPIDEM
Zolpidem (Ambien) jest nowym
lekiem nasennym, który wykazuje powinowactwo wobec
kompleksu receptorowego GABA-benzodiazepiny. Pod względem
struktury chemicznej jest nie benzodiazepina, lecz
imidazopirydyną. Omówiono go w rozdz. 37.
Więcej na ten temat zob.:
T.W. Uhde, M.E. Tancer: Benzodiazepinę Receptor Agonist
and Antagonists, CTP/VT, rozdz. 32.7, s.
1933-1951.
|
||