REKLAMA




Psychofarmakologia 07 - Benzodiazepiny

Psychofarmakologia 07 - Benzodiazepiny

7________
Benzodiazepiny
ttum. M. Rzewuska
Benzodiazepiny są określane różnie: jako leki przeciwlękowe, anksjolityczne lub małe trankwilizatory. Ten ostatni termin jest nieco mylący, gdyż może niesłusznie sugerować utożsamianie benzodiazepin z dużymi trankwilizatorami, a tym mianem określa się leki przeciwpsychotyczne. Benzodiazepiny są klasyfikowane także jako leki uspokajająco-nasenne. Leki uspokajające zmniejszają aktywność w ciągu dnia; redukują pobudzenie i ogólnie uspokajają. Leki przeciwlękowe (anksjolityczne) zmniejszają lęk. Leki nasenne powodują senność, ułatwiają zasypianie i poprawiają ciągłość snu. Ogólnie rzecz biorąc, benzodiazepiny działają jak leki nasenne, kiedy są stosowane w większych dawkach, i jak uspokajające, gdy są zażywane w dawkach mniejszych. Wskazaniem do ich stosowania są stany napadowego lęku, fobie i dwubiegunowa choroba afektywna. Ponadto są stosowane w znieczuleniu ogólnym w celu uspokojenia chorych poddawanych procedurom chirurgicznym oraz jako leki przeciwdrgawkowe i zmniejszające napięcie mięśni.
Benzodiazepiny są uważane za leki z wyboru wśród leków uspokajających i nasennych ze względu na dużą skuteczność i mniejszy niż innych leków (np. barbituranów) z wyjątkiem buspironu (Spamilan, BuSpar) potencjał uzależniający. Większość agonistów receptorów benzodiazepiny jest określana terminem benzodiazepiny". Antagonista tych receptorów flumazenil (Romazicon, Anexate), stosowany w leczeniu przedawkowania benzodiazepin, jest omówio­ny w rozdz. 14.
KLASYFIKACJA
Struktura chemiczna benzodiazepin składa się z pierścienia benzenu powiązanego ze złożonym z siedmiu atomów pierścieniem diazepiny. Wszystkie działające klinicznie benzodiazepiny charakteryzuje obecność drugiego pierścienia benzenu dołączonego do węgla w pozycji 5 pierście­nia diazepiny (ryc. 7-1). Benzodiazepiny można klasyfikować według podstawników pierścienia diazepiny (tab. 7-1). 2-ketobenzodiazepiny charakteryzuje obecność grupy ketonowej dołączonej w pozycji 2 pierścienia diazepiny. Chlordiazepoksyd (Elenium) ma w tej pozycji inny podstawnik (-NHCHj), co odróżnia go od pochodnych z podwójnie związanym atomem tlenu. Kwazepam (Doral) natomiast ma atom siarki dołączony w miejscu wiązania ketonowego. 3-hydroksyben-zodiazepiny charakteryzuje obecność grupy hydroksylowej przy węglu w pozycji 3 pierścienia diazepiny. Triazolobenzodiazepiny charakteryzuje połączenie pierścienia triazolowego z azotem w pozycji 1 i atomem węgla w pozycji 2 pierścienia diazepiny.
DZIAŁANIE FARMAKOLOGICZNE
Farmakokinetyka
Z wyjątkiem klorazepanu (Klorazepat, Tranxene) wszystkie benzodiazepiny wchłaniają się w postaci nie zmienionej z przewodu pokarmowego. Klorazepan podlega demetylacji w przewo­dzie pokarmowym i jest absorbowany w postaci dezmetylodiazepamu. Absorpcja, osiągnięcie szczytu stężenia i początek działania następują szybko po zastosowaniu diazepamu (Relanium,
72 Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych
tmpAB3-1.jpg
Ryc. 7-1. Budowa cząsteczkowa benzodiazepin
Benzodiazepiny 73
TABELA 7-1
KLASYFIKACJA POCHODNYCH BENZODIAZEPINY
2-keto-
3-hydroksy-
triazolo-
imidazo-
nitro-
2-tieno-
chlordiazcpoksyd
oksazepam
alprazolam
midazolam
klonazepam
kwazepam
diazepam
lorazepam
triazolam
Prazepam
temazepam
estazolam
klorazepan
halazepam
flurazepam
Valium), lorazepamu (Lorafen, Ativan), alprazolamu (Xanax), triazolamu (Halcion) i estazolamu (Estazolam, ProSom). Szybki początek działania jest istotny u chorych, którzy przyjmują pojedynczą dawkę benzodiazepiny w celu opanowania napadu lęku lub ułatwienia zasypiania. Szybki początek działania wynika także z dużej lipofilności, różniącej poszczególne leki. Maksymalne stężenie we krwi stwierdza się po 1 - 3 h, a po podaniu prazepamu (Centrax) po 6 h. Po upływie 6-12 h może wystąpić powtórny szczyt stężenia w związku z efektem przejścia przez wątrobę. Aczkolwiek wiele benzodiazepin jest produkowanych w postaci do stosowania domięśniowego, tylko lorazepam jest po wstrzyknięciu szybko i całkowicie wchłania­ny. Dlatego też wstrzyknięcia domięśniowe lorazepamu wypierają iniekcje dożylne diazepamu stosowanego w stanach nagłych w psychiatrii.
Metabolizm benzodiazepin umożliwia wyróżnienie trzech grup. Chlordiazepoksyd jest metabo-lizowany do diazepamu, a ten z kolei do dezmetylodiazepamu (nordiazepam) i kolejno do diazepamu, wydalanego po sprzężeniu z kwasem glikuronowym. Diazepam, klorazepan, prazepam i halazepam (Paxipam) ulegają przemianie do dezmetylodiazepamu i dalej są metabolizowane tak jak Chlordiazepoksyd. Metabolizm flurazepamu (Dalmane) i kwazepamu przebiega podobnie dwustopniowo. W wyniku powolnego metabolizmu dezmetylodiazepamu wszystkie 2-ketoben-zodiazepiny są najwolniej działającymi pochodnymi, a ich okres półtrwania wynosi 30-100 h. Okres półtrwania u osób, które charakteryzuje genetycznie uwarunkowany powolny metabolizm, może nawet przekraczać 200 h. Kwazepam 2-tienobenzodiazepina także jest metabolizowa-ny tak jak 2-ketobenzodiazepiny i ma pochodne o długim okresie półtrwania. Dlatego też dopiero po 2 tygodniach osiąga stałe stężenie we krwi, a objawy toksyczne mogą się ujawnić po 7-10 dniach leczenia dawkami zalecanymi przez lekarza jako terapeutyczne. Chorzy w podeszłym wieku i ze schorzeniami wątroby są szczególnie narażeni na wystąpienie objawów zatrucia benzodiazepinami stosowanymi w powtarzanych lub dużych dawkach.
3-hydroksybenzodiazepiny charakteryzuje krótki okres półtrwania (10-30 h), gdyż bezpośred­nio ulegają glikuronizacji i nie mają aktywnych metabolitów. Triazolobenzodiazepiny ulegają hydroksylacji przed sprzężeniem z kwasem glikuronowym. Okres biologicznego półtrwania ałprazolamu wynosi 10- 15 h, a triazolamu jest najkrótszy (2-3 h) ze wszystkich benzodiazepin. Okres półtrwania estazolamu wynosi 10-24 h.
Midazolam (Dormicum, Versed) jest pochodną imidazolową dostępną fw USA przyp, tłum.] tylko we wstrzyknięciach. Jest stosowany w premedykacji przed zabiegami. Nie jest stosowany w psychiatrii. Wywiera silne działanie depresyjne na oddychanie. Midazolam różni się od innych benzodiazepin tym, że jest dostępny wyłącznie w postaci do stosowania parenteralnego i stosowany wyłącznie przez anestezjologów. W postaci rozpuszczalnej w wodzie jest zdatny do stosowania we wlewach dożylnych.
Farmakodynamika
Benzodiazepiny wiążą się w swoistych miejscach receptorowych z miejscami wiązania kwasu gammaaminomasłowego (GABA) i z kanałem chlorowym. Wiązanie benzodiazepin z miejscem receptorowym zwiększa powinowactwo GABA wobec receptorów GABA i zwiększa przepływ jonów chloru do neuronu.
74 Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych
Badania podstawowe wykazały istnienie dwóch podtypów receptorów benzodiazepinowych w o.u.n. (tzw. receptorów omega): BZ, (inaczej omega,) i BZ2 (czyli omega2). Receptory BZ, przypuszczalnie pośredniczą w funkcjach snu, a BZ2 są uważane za uczestniczące w procesach poznawczych, pamięciowych i w kontroli funkcji motorycznych. Teoretycznie benzodiazepiny o działaniu nasennym wiążące się tylko z receptorami BZ, powinny wywierać mniej niepożąda­nych działań upośledzających funkcje poznawcze. Zarówno kwazepam, jak i halazepam wykazują wobec receptorów BZ, powinowactwo większe niż wobec BZ2, dlatego w porównaniu z innymi benzodiazepinami mniej upośledzają pamięć i inne funkcje poznawcze.
Tolerancja, uzależnienie i objawy odstawienne
Jeśli benzodiazepiny są stosowane krótko (przez 1 - 2 tygodnie) i w średnich dawkach, to zazwyczaj nie powstaje tolerancja, uzależnienie ani objawy odstawienne. Benzodiazepiny bardzo krótko działające (np. triazolam) mogą wbrew tej zasadzie, jak zgłaszają niektórzy pacjenci, powodować nasilenie lęku następnego dnia po zażyciu leku. Niektórzy pacjenci informują też
0 powstaniu tolerancji działania anksjolitycznego, wymagającej zwiększenia dawki niezbędnej do uzyskania klinicznej poprawy. Powstała tolerancja ma charakter krzyżowy z innymi lekami przeciwiekowy mi, z wyjątkiem buspironu.
Wystąpienie zespołu abstynencyjnego (zwanego zespołem odstawienia; tab. 7-2) po od­stawieniu benzodiazepin zależy od czasu przyjmowania leku, dawkowania i tempa odstawienia, a także od okresu półtrwania preparatu. Nagłe odstawienie benzodiazepin, zwłaszcza o krótkim okresie półtrwania, powoduje wystąpienie nasilonych objawów odstawienia. Do poważnych objawów należą: depresje, zespoły urojeniowe, majaczenie i drgawki. Częstość występowania zespołu nie jest znana, ale niektóre objawy obserwuje się u przeszło 50% leczonych. Częściej zespoły odstawienne występują tylko wówczas, gdy pacjent przyjmował benzodiazepiny długo
1 w dużej dawce. Wystąpienie objawów może być opóźnione o 1 - 2 tygodnie, jeśli były stosowane 2-keto-pochodne benzodiazepiny, o długim okresie półtrwania. Po zaprzestaniu podawania alprazolamu zespół abstynencyjny może wystąpić szybko i z burzliwymi objawami, toteż lek powinno się odstawiać stopniowo.
TABELA 7-2
CZĘSTO OBSERWOWANE OBJAWY ZESPOŁU ODSTAWIENIA BENZODIAZEPIN
lęk
drażliwość
bezsenność
znużenie
bóle głowy
drżenia i bóle mięśni
dreszcze i dygotanie
poty
zawroty głowy
zaburzenia koncentracji
*  nudności, utrata apetytu
*  depresja
*  depersonalizacja, derealizacja
*  zwiększenie wrażliwości na bodźce zmysłowe (smakowe, światło, dotykowe, węchowe)
*  zaburzenia percepcji lub motoryczne
*  Zaburzenia zaznaczone gwiazdką nie są związane z nawrotem lęku, lecz jednoznacznie mają charakter objawów abstynencyjnych.
Źródło: P.P. Roy-Byrne, D. Hammer: Benzodiazepinę withdrawal: Overview and implications for the treatment of anxiety. Am. J. Med. 84: 1041, 1988 (za zgodą wydawcy).
Benzodiazepiny 75 WSKAZANIA
Lęk
Benzodiazepiny są w psychiatrii najczęściej stosowane w leczeniu zaburzeń lękowych: lęku uogólnionego (GAD), lęku napadowego z agorafobią i bez niej oraz lęku związanego z wydarze­niami życiowymi (np. towarzyszącymi zaburzeniom przystosowania). W większości zaburzeń okres leczenia jest stosunkowo krótki, jednak niektórzy chorzy cierpią na zaburzenia wymagające dłuższego stosowania leków.
Bezsenność
Do benzodiazepin o działaniu nasennym zalicza się flurazepam, temazepam (Signopam, Restoril), kwazepam, estazolam i triazolam. Różnią się one głównie okresem półtrwania: flurazepam ma okres półtrwania najdłuższy, a triazolam najkrótszy. Flurazepam mniej upośledza sprawność funkcji poznawczych w dzień po zażyciu leku, a triazolam może wywoływać, co prawda łagodne, objawy lękowe z odbicia".
Temazepam charakteryzują cechy pośrednie. Kwazepam, wiążący receptory BZ, bar­dziej wybiórczo niż BZ2, wywołuje mniej zaburzeń poznawczych, jednak ma końcowy metabolit ten sam co flurazepam - dezalkiloflurazepam (o okresie półtrwania ok. 100 h), może więc następnego dnia powodować znużenie. Estazolam szybko powoduje zaśnięcie i działa przez 6-8 h.
Depresje
Wykazano, że alprazolam u niektórych chorych leczonych ambulatoryjnie działa przeciwdep-resyjnie podobnie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Dawka początkowa wynosi 1-1,5 mg i jest zwiększana o 0,5 mg co 3-4 dni do dawki 4-5 mg w ciągu doby, chociaż niektórzy stosowali dawki dobowe przekraczające 10 mg. Stosowanie takich dużych dawek budzi kontrowersje ze względu na ryzyko wystąpienia objawów odstawienia. Istotne jest stopniowe redukowanie dawek alprazolamu, zwykle o 0,5 mg co 3-4 dni.
Choroby afektywne
Wykazano, że klonazepam (Clonazepamum, Rivotril) może być skuteczny w maniach jako lek dodatkowy, dołączony zamiast leków przeciwpsychotycznych do soli litu. Dołączenie klonazepamu do litu może się przyczyniać do wydłużenia okresu pomiędzy fazami oraz do skrócenia faz depresyjnych.
Lęk napadowy i fobie społeczne
Szereg badań wykazało przydatność alprazolamu i klonazepamu w leczeniu lęku napadowego i lęku napadowego z agorafobią oraz fobii społecznej.
Akatyzja
W ostrej akatyzji standardowo stosowane leki antycholinergiczne (np. benztropina [Cogentin]) są często nieskuteczne. Lekami z wyboru w akatyzji są antagoniści receptorów beta-adrenergicz­nych (np. propranolol) [Propranolol], jednak wykazano też w wielu badaniach, że u części chorych skuteczne są benzodiazepiny.
Inne wskazania psychiatryczne
Chlordiazepoksyd jest stosowany w alkoholowych zespołach abstynencyjnych. Benzodiazepiny (zwłaszcza lorazepam we wstrzyknięciach domięśniowych) są używane w stanach pobudzenia
76 Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych
występujących zarówno w związku z nadużywaniem leków (z wyjątkiem amfetaminy), jak i w podnieceniach psychotycznych. Niekiedy też są stosowane w dużych dawkach u chorych ze schizofrenią nie reagujących na leki przeciwpsychotyczne lub gdy leków tych nie można podawać ze względu na występowanie objawów niepożądanych. Donoszono o skuteczności benzodiazepin w późnych dyskinezach. Opisywano korzystny wynik leczenia katatonii lorazepamem podawanym domięśniowo. Benzodiazepiny bywają też stosowane zamiast amobarbitalu (Amytal) w narkoanalizie.
Wskazania poza lecznictwem psychiatrycznym
Benzodiazepiny są stosowane jako leki przeciwdrgawkowe, oraz leki zmniejszające napięcie mięśni jako wspomagające w znieczuleniu. Są też niekiedy stosowane w napięciowych bólach głowy, drżeniach, nudnościach i wymiotach spowodowanych chemioterapią.
WSKAZÓWKI KLINICZNE
Decyzja o leczeniu lęku za pomocą benzodiazepin musi być podejmowana rozważnie. Nie należy ich stosować w lęku spowodowanym zaburzeniami czynności tarczycy, intoksykacją kofeiną i lekami. Leczenie rozpoczyna się od bardzo małych dawek, informując pacjenta
0  właściwościach uspokajających i ryzyku uzależnienia od leku. Na samym początku należy określić czas trwania leczenia, a wskazania do jego kontynuacji powinno się rozważać nie rzadziej niż co miesiąc ze względu na problemy wynikające z długotrwałego stosowania leków. Przed zakończeniem leczenia dawkę leku należy redukować stopniowo (o 25% co tydzień), w przeciwnym razie mogą wystąpić objawy z odbicia lub nawrót lęku. W korzystnym zakończeniu leczenia może pomóc monitorowanie (z użyciem standaryzowanych skal) objawów związanych z odstawieniem
1  podtrzymywanie terapeutyczne. Niekiedy, jak wynika z publikacji, szybsze odstawienie leku jest możliwe i lepiej znoszone przez pacjentów, jeśli się zleci (jednocześnie z odstawieniem benzodiazepi­ny) karbamazepinę (Tegretol), zwykle w dawce dobowej wynoszącej 400-500 mg.
Opisywano trudności w redukowaniu i odstawianiu alprazolamu, zwłaszcza u chorych, którzy długo przyjmowali duże dawki leku. W celu ułatwienia jego odstawiania alprazolam zastępuje się klonazepamem, którego dawkę stopniowo się zmniejsza. Objawy niepożądane benzodiazepin występują częściej u chorych w podeszłym wieku i u dzieci niż u młodych osób dorosłych.
Zespół odstawienia benzodiazepin występuje po nagłym zaprzestaniu leczenia. Po długo­trwałym stosowaniu benzodiazepin zespół odstawienia występuje u 90% pacjentów, nawet gdy są one odstawiane powoli (chociaż zazwyczaj jest on wówczas nieznacznie lub miernie nasilony). Objawy zespołu odstawienia benzodiazepin to lęk, nerwowość, zlewne poty, niepokój, znużenie, nadwrażliwość na światło, drżenia, bezsenność i osłabienie. Im większa dawka leku i krótszy jego okres półtrwania, tym bardziej nasilone są objawy abstynencyjne.
Czas trwania leczenia
Benzodiazepiny są stosowane w leczeniu różnych innych zaburzeń, nie tylko lęku. W wielu przypadkach okres stosowania leków jest taki sam jak w typowej terapii zaburzeń lękowych. Podawanie benzodiazepin przez długi czas w przewlekłych zaburzeniach lękowych jest często niezbędne i, choć bywa to przedmiotem kontrowersji, niekiedy daje większą korzyść. W swej książce pt. Diagnostic and Drug Treatment for Psychiatry, wydanej w 1980 r., Donald Klein stwierdził: Wiele jest doniesień o pacjentach przyjmujących benzodiazepiny przewlekle latami z widoczną korzyścią i bez objawów tolerancji. Niesłuszne jest jednak stosowanie tych leków bez jednoczesnej psychoterapii".
Wybór leku
Lekarz dokonuje wyboru benzodiazepiny spośród dostępnych preparatów (tab. 7-3). Różnią się one przede wszystkim okresem półtrwania. Inne różnice dotyczą szybkości oraz siły i kierunku
TABELA 7-3 BENZODIAZEPINY
Okres
Przeciętna
półtrwania
dawka
Ekwiwalent
Postać
Okres
Główne aktywne
metabolitów
Okres
dobowa
Lek
dawek1
leku
wchłaniania
metabolity
(w h)
działania3
(w mg)
Alprazolam (Xanax)
0,5
0.25, 0,5, 1,2 mg tabl.
pośredni
alfa-hvdroksyalpra-
12
krotki
0,5-6
J J
zolam,
4-hydroksyalpra-
zolam
Chlordiazepoksyd
10
5, 10, 25 mg tabl.;
pośredni
dezmetylochlordiaze-
100
długi
15-100
(Elenium, Librium)
5, 10, 25 mg kaps.;
poksyd,
100 mg amp.
demoksepam,
dezmetylodiazepam,
Oksazepam
Diazepam
5
2, 5, 10 mg tabl;
krótki
dezmetylodiazepam,
100
długi
2-60
(Relanium, Valium)
15 mg kaps.;
Oksazepam
5 mg/ml amp.
Estazolam
0,33
1, 2 mg tabl.
krótki
4-hydroksyestazolam,
17
krótki
1-2
(Estezolam, ProSom)
1 -oksyestazolam
Flurazepam
5
15, 30 mg tabl.
krótki
dezalkiloflurazepam,
100
długi
15-30
(Dalmane)
N-1 -hydroksyetylo-
flurazepam
Halazepam
20
20, 40 mg tabl.
pośredni
dezmetylodiazepam,
100
długi
60-160
(Paxipam)
Oksazepam
Klonazepam
0,25
0,5, 1, 2 mg tabl.
krótki
nie ma
34
długi
0,5-10
(Rivotril,
Clonazepamum)
Klorazepan
7;5
3,75, 7,5 11,25, 15,
krótki
dezmetylodiazepam,
100
długi
7,5-60
.
(Tranxene)
22,5 mg tabl.;
Oksazepam
3,75, 7,5, 15 mg
N
kaps.
B'
Kwazepam
5
7,5, 15 mg tabl.
krótki
2-oksykwazepam,
100
długi
7,5-30
(Doral)
3-hydroksy-2-oksy-
kwazepam, glukoro-
niań
TABELA 7-3 (cd.) BENZODIAZEPINY
DC
Okres
Przeciętna
półtrwania
dawka
Ekwiwalent
Postać
Okres
Główne aktywne
metabolitów
Okres
dobowa
Lek
dawek1
leku
wchłaniania
metabolity
(w h)
działania3
(w mg)
.ote
Lorazepam
(Lorafen, Ativan)
Midazolam2
(Dormicum, Versed) Oksazepam
(Oxazepam, Serax) Prazepam
(Centrax, Demetrin) Temazepam
(Signopam, Restoril) Triazolam
(Halcion)
1         0.5, 1, 2 mg tabl.;
pośredni nie ma
15
2.5
8 100
11
2
krótki
krótki
krótki
długi
krótki
krótki
2-6
1-5
30-120
20-60
15-30
0,125-0,250
o*
2 mg/l ml, 4 mg/l ml amp. 1,25-1,7 1 mg/ml, 5 mg/ml amp.N/A
15 15 mg tabl.;                   długi
10, 15, 30 mg kaps.
10 10 mg tabl.                    długi
5, 10, 20 mg kaps.
5         15, 30 mg tabl.              pośredni
1 -hydroksyetylomi-dazolam
nie ma
dezmetylodiazepam,
oksazepam nie ma
0,1-0,03 0,125-0,250
krótki
nie ma
1   Ekwiwalenty leków: silnych do 1,0; od 1,0 do 10 średnio silnych, ponad 10
2   Stosowany tylko w anestezjologii.
3   Krótko działające benzodiazepiny mają okres półtrwania krótszy niż 25 h.
słabych.
Benzodiazepiny 79
działania przedwiekowego. Siła działania jest określeniem farmakologicznej aktywności leku. Niektóre benzodiazepiny są silniejsze od innych; ten sam efekt działania występuje podczas stosowania mniejszych dawek tych leków. W tab. 7-3 zamieszczono ekwiwalenty dawek różnych benzodiazepin. Klonazepam silna (o dużym potencjale działania) benzodiazepina wywiera działanie w dawce 0,25 mg porównywalne z 5 mg diazepamu. Oksazepam jest lekiem słabym, ponieważ 5 mg diazepamu odpowiada 15 mg oksazepamu. Zupełnie nowe wskazania do stosowania 4 silnie działających benzodiazepin: alprazolamu, lorazepamu, klonazepamu i es­tazolamu to: depresje, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, lęk napadowy i fobie.
Korzyść ze stosowania benzodiazepin o długim okresie półtrwania polega na możliwości rzadszego stosowania leku, występowaniu mniejszych wahań stężenia leku we krwi i łagodniej­szych objawów zespołu odstawienia, natomiast ujemną stroną tych leków jest ryzyko kumulacji, bardziej nasilonych zaburzeń psychomotorycznych i stłumienia w dniu po zażyciu leku. Korzystną cechą benzodiazepin o krótkim okresie półtrwania jest to, że po ich podaniu nie dochodzi do kumulacji leków w ustroju i że nie powodują znużenia w ciągu dnia. Ich wady zaś to konieczność częstego dawkowania i wczesne występowanie bardziej nasilonych objawów abstynencyjnych. Bezsenność z odbicia i amnezja następcza (zwłaszcza dotycząca triazolamu) występują częściej podczas leczenia benzodiazepinami o krótkim okresie półtrwania niż lekami o długim okresie półtrwania.
LECZENIE KOMBINOWANE
Powszechnie stosowane jest łączenie benzodiazepin o działaniu nasennym z innymi lekami stosowanymi w leczeniu schizofrenii i zaburzeń afektywnych (tab. 7-4). Łączne stosowanie benzodiazepin i leków przeciwdepresyjnych jest praktykowane w leczeniu depresji z nasilonymi objawami lękowymi lub u chorych w lęku napadowym. Wiele prac wskazywało na korzystny efekt stosowania alprazolamu i leków przeciwpsychotycznych w leczeniu psychoz z objawami niepodatnymi na leki przeciwpsychotyczne. Kombinacja benzodiazepin i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może zwiększyć efekt leczenia przez zmniejszenie subiektywnie
TABELA 7-4
INTERAKCJE BENZODIAZEPIN Z INNYMI LEKAMI
Osłabienie wchłaniania:
leki alkalizujące Nasilenie działania depresyjnego na o.u.n.:
leki przeciwhistaminowe
barbiturany i leki o podobnym działaniu
trójpierścieniowe leki Przeciwdepresyjne
alkohol etylowy Zwiększenie stężenia benzodiazepin we krwi (metabolizm z udziałem tych samych enzymów
mikrosomalnych; nie dotyczy to lub tylko w niewielkim stopniu dotyczy lorazepamu,
oksazepamu i temazepamu):
Cymetydyna
disulfiram
erytromycyna
estrogeny
fluoksetyna
izoniazyd Zmniejszenie stężenia benzodiazepin:
karbamazepina (a być może i inne leki przeciwpadaczkowe)
Źródło: G.W. Arana, S.E. Hyman: Handbook of Psychiatric Drug Therapy, wyd. 2. Little Brown, Boston, 1991, s. Ÿ (za zgodą wydawcy).
80 Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych
odczuwanych objawów ubocznych stosowanych leków i dzięki zmniejszeniu nasilenia lęku i bezsenności. Jednakże ta kombinacja leków może powodować nadmierną sedację i niekorzystnie wpływać na sprawność intelektualną, a w pogorszeniu depresyjnym zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań po przedawkowaniu leków.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Najczęstszym objawem niepożądanym podczas stosowania benzodiazepin jest senność, występująca mniej więcej u 10% leczonych. Należy uprzedzić pacjenta, że w czasie stosowania leku nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych. U niektórych leczonych (rzadziej niż u 1%) występują zawroty głowy, a także (u niespełna 2%) ataksja. Najczęściej poważne objawy niepożądane występują wówczas, gdy oprócz benzodiazepin pacjent przyjmuje inne leki uspokajające lub alkohol. Istnieje wówczas ryzyko wystąpienia nasilonej senności, odhamowania, a także depresji oddychania. Do innych rzadziej występujących objawów należą: osłabienie, nudności, wymioty, zamazanie ostrości widzenia, zaburzenia żołądkowe. Donoszono o występowaniu niezbyt nasilonych ubytków funkcji poznawczych, które mogą upośledzać zdolność do wykonywania pracy. Benzodiazepiny mogą wywoływać amnezję następ­czą; dotyczy to zwłaszcza benzodiazepin silnie działających. Rzadko zdarza się paradoksalne spiętrzenie agresji. Do rzadkości należą objawy alergiczne, opisywano plamistą wysypkę i uogólniony świąd skóry. Benzodiazepiny mogą nasilać trudności w oddychaniu u chorych z przewlekłymi spastycznymi schorzeniami układu oddechowego oraz bezdech śródsenny. Należy je stosować ostrożnie u chorych, którzy nadużywali leków, u pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych, ze schorzeniami nerek, wątroby, z porfirią, miastenią i z uszkodzeniem o.u.n. Pacjenci w starszym wieku i z uszkodzeniem wątroby są bardziej narażeni na wystąpienie objawów niepożądanych i toksycznych podczas stosowania benzodiazepin, zwłaszcza gdy są one zażywane w powtarzanych lub w dużych dawkach, ponieważ u tych chorych metabolizm leków jest osłabiony.
Podejrzewa się, że triazolam niekiedy wyzwala groźne i agresywne zachowania, czemu rozgłos nadały media. Nie ma jednak przekonujących danych, że tak jest istotnie. Firma produkująca triazolam Upjohn Company wydała oświadczenie, że lek powinien być stosowany w leczeniu bezsenności krótkotrwale (do 10 dni) i zaapelowała do lekarzy o zwracanie uwagi na każdy przypadek wystąpienia zaburzeń myślenia lub zachowań u osób przyjmujących triazolam oraz o dokładną analizę wszelkich możliwych przyczyn tych zaburzeń.
Niektóre dane wskazują na teratogenne działanie benzodiazepin, nie powinny więc one być stosowane w czasie ciąży. Przyjmowanie benzodiazepin w ostatnim trymestrze może grozić wystąpieniem u noworodka objawów odstawiennych. Benzodiazepiny przenikają do mleka i mogą wpływać na dziecko karmione piersią. Mogą wywołać u dziecka bezdech, bradykardię i senność. Objawy zatrucia to zaburzenia świadomości, zamazanie mowy, ataksja, senność, zaburzenia oddychania i osłabienie odruchów.
Nadużywania i uzależnienie
Benzodiazepiny są niekiedy używane w celu uzyskania odprężenia. U chorych może wystąpić zarówno fizyczne, jak i psychiczne uzależnienie od benzodiazepin; domagają się oni wówczas dalszego przepisywania leku. Jak już wspominano, zdarzają się objawy abstynencyjne; są one jednak rzadsze niż po innych lekach o podobnym działaniu, takich jak barbiturany czy meprobamat.
Przedawkowanie
Przedawkowanie benzodiazepin zazwyczaj jest mniej niebezpieczne niż innych leków, takich jak alkohol i leki przeciwpsychotyczne lub Przeciwdepresyjne. W razie przedawkowania tych leków mogą wystąpić depresja oddychania, śpiączka, drgawki i śmierć. Przy przedawkowaniu benzodiazepin stosuje się flumazenil.
Benzodiazepiny 81
INTERAKCJE
Benzodiazepiny są stosowane bardzo często, lekarz powinien więc zwracać uwagę na możliwość interakcji z innymi lekami (tab. 7-4). Cymetydyna (Cimetidine), disułfiram (Anticol, Antabuse), izoniazyd (Lsoniazidum) i estrogeny powodują zwiększenie stężenia 2-ketoben-zodiazepin. Leki alkalizujące i spożycie pokarmu mogą upośledzać wchłanianie benzodiazepin, a palenie papierosów stymuluje ich metabolizm. Stężenie benzodiazepin może wzrosnąć, gdy jednocześnie stosowana jest fenytoiną (Dilantin) albo digoksyna (Lanoxin). Wszystkie ben­zodiazepiny wzmagają działanie depresyjne na o.u.n, wywoływane przez inne leki uspokajające. Podczas łącznego stosowania leków przeciwpsychotycznych, litu w stosunkowo dużej dawce i klonazepamu mogą wystąpić ataksja i dyzartria. Stężenie we krwi triazolamu i alprazolamu wzrasta, jeśli chory przyjmuje leki hamujące aktywność izoenzymów cytochromu P450 III A4 (np. nefazodon [Serzone], fluwoksamina [Luvox] lub erytromycyna (E-Mycin).
ZOLPIDEM
Zolpidem (Ambien) jest nowym lekiem nasennym, który wykazuje powinowactwo wobec kompleksu receptorowego GABA-benzodiazepiny. Pod względem struktury chemicznej jest nie benzodiazepina, lecz imidazopirydyną. Omówiono go w rozdz. 37.
Więcej na ten temat zob.: T.W. Uhde, M.E. Tancer: Benzodiazepinę Receptor Agonist and Antagonists, CTP/VT, rozdz. 32.7, s. 1933-1951.

Kategorie

Zajawki z NeuroGroove
  • 6-APB
  • LSD-25
  • Marihuana
  • Pierwszy raz
  • Tytoń

Przed kwasem trochę strachu (jak za pierwszym razem), przed 6-abp wielka chęć spróbowania. Ludzie bardzo w porządku, milutko, prawie cieplutko w domu ;)

Tamtej nocy braliśmy nie to, co wpisałam jako substancję wiodącą. Ale ona jest ważniejsza (choć to może wydawać się nieco dziwne).
Ogólnie tamta noc miała być kwasowym tripem, ale niestety mnie się nie udało. I nie, nie dlatego, że nie wzięłam… tylko to nie było to. Ale o tym zaraz.
               

Godzina 18, zarzucamy LSD. Ja z kolegą na pół – reszta po całym kartonie. Chłopaki mówią, że trzeba czekać na pierwsze akcje jakieś 40 minut, więc siedzimy i czekamy.
               

  • LSD-25
  • Pierwszy raz

Nastawienie pozytywne, ciekawość, dobry nastrój, lekki niepokój - w końcu to mój pierwszy raz z kwasem:) Miejscówka - mieszkanie kolegi.

Witam, opiszę mój błogi i uduchowiony trip po dietyloamidzie kwasu lizergowego, w skróceie LSD:)

Osoby biorące udział: ja, koleżanka D i koleżanka G, kolega P.

Miejsce: mieszkanie kolegi (pokój).

Czas trwania fazy: około 10 godzin.

Ja i dziewczyny wziełyśmy LSD, a kolega najadł się grzybów.

Godzina 22 - przybycie na miejsce i listki pod język. Kolega zaczyna przeżuwać grzybki.

  • Kodeina
  • Metkatynon
  • Miks

Dobry humor, podekscytowanie nowym miksem, bardzo ładny wieczór, chociaż zimny.

0:20 Leki kupione wczoraj, zabieram się do połknięcia tabletek z thiocodinu, popijam syropem. Gdy kodeina się ładowała, zrobiłam szybką synteze na metkata w 15min.

 0:50 Wszystko ladnie przefiltrowane, pije miksturę o cierpkim, gorzkim smaku, zapijam wodą. Trochę zbiera mnie na wymioty, ale wytrzymuję. 5 min od wypicia koda zaczyna działać, lekkie swedzenie na głowie. Przeglądam hyperreala czekając na lepsze działanie. Po 15min czuć już lekką euforię.

  • 4-HO-MET
  • Przeżycie mistyczne

Pogoda: Pierwszy naprawdę słoneczny i ciepły dzień roku Miejsce: środek lasu Nastawienie: raczej dobre, niewielki stres spowodowany oczekiwaniami i podnieceniem Ludzie: z przyjacielem

Prolog

Z G. Spotykam się wieczorem nad rzeką. Odpalamy jointa aby lepiej nam się planowało jutrzejszy wyjazd.

- Las? – pyta G.

Od dłuższego czasu obiecaliśmy sobie hometa w lesie. W sumie to ja zawsze na to naciskałem bo obawiam się psychodelików w mieście. Miasto jest królestwem paranoi, hałas, smród, zamknięci, smutni ludzie – samo w sobie jest złym set and settings. Co innego las – natura, miliony bodźców, miliony kolorów.

randomness