chemia i człowiek

NARODZINY CHEMOTERAPII

Dwie siostry, chemia i medycyna, od zarania ludzkości chodziły wspólnymi drogami. Medycyna skwapliwie wykorzystywała zdobycze chemii i jej zawdzięcza w dużym stopniu swój rozwój. Historycy medycyny uważają jednak, że więzy między tymi gałęziami nauk zostały zacieśnione trwale dopiero na początku bieżącego stulecia, kiedy narodziła się chemoterapia.

Stwierdzenie to wydaje się nieco dziwne, gdyż medycyna od dawna stosowała w leczeniu środki chemiczoe. Dla wyjaśnienia istoty chemoterapii zwróćmy uwagę na praktyki medycyny dawnej i współczesnej. Niegdyś stosowano głównie leki przynoszące ulgę choremu, ale nie zwalczające choroby, którą musiał likwidować sam organizm. Były to środki uśmierzające ból, nasenne, uspokajające lub podniecające. Wchodzą one również do arsenału leków medycyny współczesnej, ale jako środki pomocnicze.

Zasadniczą grupą leków są obecnie środki lecznicie, zwalczające samą istotę choroby, likwidujące jej przyczynę.
Przez wprowadzenie do organizmu pewnych mikroelementów, witamin i hormonów można usunąć przyczynę wielu schorzeń. Ale istnieje wielka grupa chorób wywołanych przez bakterie i wirusy. Substancje chemiczne wprowadzone do organizmu dla zniszczenia tych drobnoustrojów lub zahamowania ich rozwoju wchodzą w zakres działania chemoterapii.

Dawna medycyna znała zaledwie trzy środki lecznicze o własnościach bakteriobójczych:
rtęć - stosowaną do leczenia syfilisu,
proszek jezuicki zawierający chininę - aplikowany w przypadku malarii,
korzeń ipekakuany - z zawartością alkaloidu emetyny - przeciw czerwonce.

Przy końcu ubiegłego wieku chemik niemiecki Paul Ehrlich postanowił znaleźć takie substancje, które likwidowałyby bakterie, nie szkodząc jednak organizmowi chorego. Punktem wyjścia do jego wiekopomnej pracy było spostrzeżenie z lat młodzieńczych, iż niektóre barwniki zabarwiają tkankę zwierzęcą w sposób selektywny, to znaczy barwią jedynie niektóre jej elementy.

Podczas przeprowadzonych badań Ehrlich odkrył, że błękit metylenowy barwi również pasożyty malarii. Zjawisko barwienia tkanki tłumaczył powstawaniem połączenia chemicznego między barwnikiem i tkanką. Spostrzeżenie, że niektóre bakterie ulegają również zabarwieniu, wyjaśnił istnieniem powinowactwa chemicznego między barwnikiem i bakterią. Wysnuł z tych obserwacji wniosek, że na skutek tworzenia się połączenia chemicznego między barwnikiem i tkanką bakterii może nastąpić jej zniszczenie.

Choć teoria Ehrlicha o powinowactwie uległa po dalszych badaniach pewnym zmianom, to jednak postawiona hipoteza przyczyniła się do powstania podstawowych odkryć otwierających drogę do rozwoju chemoterapii. Na początku Ehrlich wykorzystał spostrzeżenie, że błękit metylenowy barwi pasożyty malarii i rzeczywiście stwierdzono jego działanie antymalaryczne. To odkrycie stało się bodźcem do dalszych poszukiwań. Późniejsze badania wykazały, że barwnik zwany czerwienią trypanową działa zabójczo na pasożyty wywołujące śpiączkę afrykańską, jedną z najcięższych chorób tropikalnych, zgarniającą co roku kilka milionów ludzi. Jej grozę w obrazowy sposób przedstawił Sienkiewicz w książce "W pustyni i w puszczy".

W dalszych badaniach zwrócił Ehrlich uwagę na związki organiczne zawierające w swej budowie trójwartościowy arsen. Za swe zasługi w rozwoju chemoterapii otrzymał w 1908 roku Nagrodę Nobla. Rok 1909 przynosi największy triumf Ehrlicha. Znajduje wówczas substancję zbliżoną budową chemiczną do pewnej grupy barwników organicznych, którą nazwał kolejnym numerem laboratoryjnym 606. Był to salwarsan, skuteczny środek przeciw syfilisowi.


PREPARAT "606" EHRLICHA, TZW. SALWARSAN, OKAZAŁ SIĘ SKUTECZNYM LEKIEM PRZECIW SYFILISOWI

Wkrótce po zastosowaniu w praktyce salwarsanu stwierdzono zjawisko samoobrony drobnoustrojów i pasożytów wobec wprowadzanych środków leczniczych. Wobec rozwijającej się odporności przy stosowaniu małych stężeń leków, Ehrlich wprowadza nową zasadę leczenia, zwaną "uderzeniem", polegającą na wprowadzeniu na początku tak wielkiej dawki leku, jaką jeszcze może znieść organizm. Terapia sterilisans magna wprowadzona przez Ehrlicha obowiązuje do dziś w medycynie. Prace rozpoczęte przez niemieckiego uczonego kontynuują chemicy na całym świecie.

W latach dwudziestych obecnego stulecia powstaje w laboratorium Bayera preparat oznaczony numerem 205, nazwany germaninem.

Okazał się on niezwykle skuteczny w leczeniu śpiączki afrykańskiej. Pierwsze wyniki lecznicze były tak niezwykłe, że rząd niemiecki zaproponował Lidze Narodów odstąpienie tajemnicy wytwarzania tego preparatu za zwrot Kamerunu, kolonii afrykańskiej, którą Niemcy stracili w wyniku przegrania I wojny światowej.

Niemcy nie przewidywali jednak, że intensywne prace trwały też we Francji, gdzie w Instytucie Pasteura chemik Fourneau dokonał syntezy preparatu o nazwie moranyl. W roku 1924 udowodnił on identyczność swego preparatu z germaninem. Sprawa zwrotu kolonii upadła.

Germanin/moranyl nie był barwnikiem, ale podobnie jak barwniki wykazywał powinowactwo do włókien bawełnianych. Krok po kroku chemoterapia zbliżała się do przełomowego odkrycia, w tym okresie chemicy stwierdzili, że obecność w barwnikach grupy atomów -SO2N H2, zwanej sulfamidową, zwiększa ich powinowactwo do włókna. Od roku 1932 zaczęto badać systematycznie właściwości lecznicze tzw. barwników azowych, Już wkrótce okazało się, że niektóre z hich skutecznie Iikwidują w organizmie streptokoki.

W 1934 zastosowano więc w Niemczech do leczenia czerwony barwnik o nazwie prontosiI rubrum, wykazujący wyjątkowo silne powinowactwo do włókien bawełny.

Badania nad nowym barwnikiem-lekiem podjęli wkrótce państwo Trefouel w Instytucie Pasteura w Paryżu, którzy pomagali niegdyś chemikowi Fourneau w rozszyfrowaniu budowy germaninu. Zwrócili oni uwagę na ciekawe zjawisko. Otóż prontosil rubrum działał skutecznie w organizmie żywym, nie niszczył jednak bakterii przeniesionych do probówki. Trefouelowie postawili więc hipotezę, iż barwnik ten ulega w organizmie żywym przemianie z wytworzeniem nowej czynnej substancji. Istotnie, prontosil ulega rozkładowi, przy czym jedną z powstałych substancji jest para-sulfanilamid i on właśnie ma właściwości lecznicze. Badania wykazały, że istotne znaczenie dla uzyskania właściwości leczniczych ma obecność grupy sulfamidowej. Po przeciwległej stronie cząsteczki, czyli w położeniu para, musi znajdować się grupa atomów -NH2, zwana aminową.


P-SULFANlLAMID MA GRUPĘ AMINOWĄ -NH2 W POŁOŻENIU PARA W STOSUNKU DO GRUPY SULFAMIDOWEJ -SO2.NH2. WYKAZUJE ON WŁASNOSCI BAKTERIOSTATYCZNE


Okazało się wówczas, że para-sulfanilamid znany jest już chemikom od trzydziestu lat, Nowy lek, stosowany obecnie pod nazwą prontosil album lub prontalbina, stał się doskonałym środkiem leczniczym likwidującym paciorkowce, gronkowce i dwoinki zapalenia płuc, tak w organizmie żywym, jak i w probówce, czyli jak mówią lekarze - in vivo oraz in vitro. Niegroźne już były choroby wywołane przez bakterie chorobotwórcze, zabierające co roku dziesiątki tysięcy ofiar.

Zastosowanie sulfonamidów zmniejszyło śmiertelność w przypadku zapalenia płuc czterokrotnie, a przy zapaleniu opon mózgowych aż ośmiokrotnie. W laboratoriach chemicznych całego świata zawrzało. Dokonano syntezy wielu tysięcy związków chemicznych o ogólnym wzorze (R2)HNc => SO2.NH(R1) gdzie jeden atom wodoru w grupie aminowej lub grupie sulfamidowej zastępowano przeróżnymi rodnikami organicznymi (R1;R2) . Chemicy nie postępowali już na oślep. Wiedzieli dobrze, jaką podstawową strukturę musi mieć czynna cząsteczka. Przez niewielką jej modyfikację uzyskiwali substancję o wyraźnym działaniu bakteriobójczym.

Chemia na służbie medycyny odnosiła kolejny olbrzymi sukces.
Związek macierzysty sulfanilamid, pierwszy z grupy sulfonamidów, jest obecnie używany ze względu na znaczną toksyczność tylko zewnętrznie w postaci zasypek, np. jako pabiamid.


SULFAGUANIDYNA JEST POCHODNĄ P-SULFANILAMIDU

Do popularnych u nas leków z tej grupy należy sulfaguanidyna, stosowana z powodzeniem przy zakażeniach bakteryjnych przewodu pokarmowego, oraz sulfatiazol i madroxin, aplikowane przy różnych schorzeniach pochodzenia bakteryjnego.

Przeprowadzone dalsze badania wykazały, że sulfonamidy nie zabijają bakterii, jak to pierwotnie zakładano, lecz tylko hamują ich rozmnażanie, a więc działają bakteriostatycznie. Nie zmieniło to jednak w niczym stosunku do nowej cudownej wprost grupy związków chemicznych wracających zdrowie milionom ciężko chorych ludzi.


LEK STASIA TARKOWSKIEGO

Jedną z największych plag ludzkości jest malaria, zwana też zimnicą. Oblicza się, że co roku zapada na malarię około 600 milionów ludzi, a ponad milion umiera z jej powodu. Według materiałów posiadanych przez ONZ w 1938 roku zmarło na zimnicę 3,5 miliona osób.

Skutki malarii dały się odczuć zwłaszcza w okresie działań wojennych. W czasie I wojny światowej armia brytyjska na Bałkanach została całkiem wyeliminowana z działań, gdyż prawie wszyscy żołnierze zachorowali na malarię.

Podczas II wojny światowej armie: brytyjska i amerykańska, poniosły w Batawii największe straty od zimnicy. Statystyki podały, że 13 tysięcy żołnierzy poległo lub dostało się do niewoli, 27 tysięcy było rannych, a 250 tysięcy wyeliminowała z walk malaria.

Tę groźną chorobę wywołują różne mikroorganizmy należące do pierwotniaków. Malaria z występującą gorączką co trzeci dzień nosi nazwę trzeciaczki, a gdy podwyższona temperatura pojawia się co czwarty dzień - mamy do czynienia z czwartaczką.

Istnieje też złośliwa odmiana malarii tropikalnej o napadach nieregularnych. Choroba zaczyna się od ukłucia przez komara, co powoduje zakażenie. Formy przejściowe pierwotniaków ulegają przemianom w wątrobie, atakują czerwone ciałka krwi i rozmnażając się w nich powodują ich rozpad. Indianie peruwiańscy odkryli przeciwmalaryczne działanie wyciągów z drzewa chinowego, zawierającego kilka alkaloidów, głównie chininę jako substancję czynną. Pierwsza wzmianka o zastosowaniu kory chinowej jako leku pojawia się w roku 1638, kiedy to wyleczono z ciężkiej choroby żonę wicekróla Peru hrabinę Chinchon. Na jej cześć Linneusz nazwał drzewo chinowe Cinchona.

Sproszkowaną korę chinową, jako jedyny niezawodny lek przeciw malarii, zaczęli przysyłać do Europy misjonarze jezuiccy i z tego powodu nazwano ją proszkiem jezuickim - pulvisjesuitorum. Aż do połowy XIX wieku Peru i Boliwia były jedynymi dostawcami leku, na który zapotrzebowanie stale wzrastało. Rozpoczęła się rabunkowa gospodarka drzewami chinowymi, co powodowało ich wyniszczenie. To z kolei odbiło się na wzroście cen i fałszowaniu towaru przesyłanego do Europy. Po wyizolowaniu czynnego składnika chininy w 1818 roku zapotrzebowanie na korę chinową ogromnie wzrosło. Holendrzy i Anglicy posiadali na Dalekim Wschodzie kolonie z wilgotnym i gorącym klimatem, jaki panuje u zboczy Andów peruwiańskich, postanowili więc na swych terenach założyć kolonie drzew chinowych. Niestety, rząd peruwiański, obawiając się konkurencji, srogo zabronił wywożenia z kraju nasion i sadzonek.

I teraz zaczyna się niezwykła historia ich wykradzenia, pełna awanturniczych przygód, podstępów, a nawet zbrodni.

Na polecenie rządu holenderskiego pierwszej kradzieży dokonał botanik dr Hasskari, który w roku 1814 przywiózł na Jawę pierwsze sadzonki. W roku 1865 angielski handlarz kory przemycił z Boliwii nasiona gatunku bogatego w chininę i sprzedał je Holendrom. Z kolei do przemytu przystąpili Anglicy, którzy założyli wielkie plantacje chinowców w Indiach i na Cejlonie. W wyniku przeprowadzonych selekcji w ciągu kilkudziesięciu lat uzyskano odmiany zawierające do 15% alkaloldów.

W roku 1900 chemik niemiecki Rabe wyjaśnił budowę strukturalną chininy, potwierdzoną dopiero w 44 lata później, kiedy to amerykański chemik Woodward dokonał jej syntezy.


Opracowana metoda otrzymywania sztucznego preparatu okazała się jednak zbyt kosztowna, aby można ją było zastosować na skalę techniczną. Podczas II wojny światowej Japonia odcięła dostęp do holenderskich Indii Wschodnich, głównego dostawcy kory chinowej, i w tej sytuacji Stany Zjednoczone nie mogły prowadzić wojny na Dalekim Wschodzie w obszarach malarycznych.

Intensywne prace badawcze prowadzone w laboratoriach chemików amerykańskich i angielskich doprowadziły do otrzymania nowego syntetycznego leku antymalarycznego. W czasie trwania II wojny światowej pojawiło się jeszcze kilka nowych leków syntetycznych i do tego bardziej skutecznych od chininy. Obecnie, po dokonaniu syntezy kilkudziesięciu tysięcy nowych związków, wyeliminowano z nich wiele o cennych właściwościach antymalarycznych.

Wróćmy jednak do chininy, leku, za którym sienkiewiczowski Staś Tarkowski zapuścił się nocą w dzunglę, i zapoznajmy się z jej właściwościami. Jest to biała, lekka, bezpostaciowa lub krystaliczna substancja, o bardzo gorzkim smaku, słabo rozpuszczalna w wodzie; dobrze natomiast w alkoholu.
Jej wzór sumaryczny: C20H24N2O2, a wzór strukturalny przedstawiono na rysunku.


WZOR STRUKTURALNY CHININY, PIERWSZEGO LEKU ANTYMALARYCZNEGO (grafika była, ale nie wszystkie skanowałem)

Jako alkaloid wykazujący odczyn zasadowy tworzy z kwasami łatwo rozpuszczalne sole, np. chlorowodorek lub siarczan chininy. Jest ona trucizną protoplazmatyczną hamującą procesy życiowe komórek zwierząt i roślin, a wśród nich hamuje też rozwój niektórych postaci pierwotniaków malarii. Z tego powodu leczenie chininą nie zawsze jest skuteczne. Lek ten był stosowany również jako środek przeciwgorączkowy i przeciwbólowy. Ze względu jednak na znaczną toksyczność objawiającą się uszkodzeniem nerek, serca, podrażnieniem żołądka, a nawet wywołaniem ślepoty, stosowano go niemal wyłącznie do leczenia zimnicy.

Opierając się na spostrzeżeniu Ehrlicha, iż barwnik błękit metylenowy wykazuje pewne własności antymalaryczne, chemicy rozpoczęli poszukiwania nowych środków, które dorównywałyby chininie, lecz nie miałyby jej właściwości toksycznych. W roku 1924 dokonano syntezy plazmochiny, pierwszej substancji, która mogła już konkurować z chininą, lecz wykazywała dużą toksyczność. W kilka lat później pojawia się nieco mniej toksyczna atebryna. Ale nie były to jeszcze leki antymalaryczne, na które czekała medycyna.

Dopiero II wojna światowa pobudziła naukowców do intensywnych poszukiwań nowego środka leczniczego. Opierając się na dotychczasowych osiągnięciach przebadano ponad 12 tysięcy związków i spośród nich wybrano do leczenia paludrynę. Otrzymał ją i przebadał w 1945 roku angielski chemik F. Rose. Paludryna działa niszcząco na wszystkie postacie zarazka malarii i nie jest tak toksyczna jak chinina.

Dalszy postęp w chemoterapii malarii przyniósł nowe, jeszcze bardziej skuteczne leki, nie tylko zwalczające chorobę, ale zapobiegające jej powstaniu. Malaria przestała być plagą nękającą ludzkość dzięki niezwykłej wytrwałości, wiedzy, pomysłowości i tytanicznej wprost pracy chemików.