REKLAMA




Psychofarmakologia 16 - Inhibitory monoaminooksydazy

Psychofarmakologia 16 - Inhibitory monoaminooksydazy

16 _______________
Inhibitory monoaminooksydazy
ttum. J. Landowski
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) są w leczeniu depresji prawdopodobnie równie skuteczne jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Gdy wprowadzono je po raz pierwszy do lecznictwa, nie zdawano sobie sprawy z ryzyka wystąpienia przełomów nadciśnieniowych, wywoływanych podaniem jednoczesnym tyraminy, co prowadziło do fatalnych skutków i stało się przyczyną przejściowego wycofania leków ze sprzedaży. Obecnie uważa się, iż są one równie bezpieczne jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne pod warunkiem przestrzegania odpowiednich ograniczeń dietetycznych. Niektórzy klinicyści uważają, że IMAO są niedoceniany­mi skutecznymi lekami przeciwdepresyjnymi.
KLASYFIKACJA
W Stanach Zjednoczonych stosowane są powszechnie dwa IMAO (ryc. 16-1). Fenelzyna (Nardil) jest pochodną hydrazynową (CNN rodnik hydrazynowy); tranylcypromina (Parnate) jest pochodną amfetaminy. Izokarboksazyd (Marplan) pochodna hydrazynową nie jest już produkowany. Selegilina (Jumex) swoisty inhibitor typu B monoaminooksydazy: MAOB (izoenzymu, którego substratem bardziej swoistym jest dopamina [tab. 16-1]) została zarejestrowana jedynie do leczenia parkinsonizmu. Klorgilina jest swoistym inhibitorem MAOA (izoenzymu, którego substratami bardziej swoistymi są noradrenalina i serotonina). Lek ten może być szczególnie skuteczny w leczeniu faz depresyjnych choroby afektywnej dwubiegunowej z szybką zmianą faz. Obecnie nie jest w Stanach Zjednoczonych dostępny do stosowania klinicznego.
tmpDE5-1.jpg
Ryc. 16-1. Budowa cząsteczkowa inhibitorów monoaminooksydazy
104 Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych
TABELA 16-1
PORÓWNANIE MONOAMINOOKSYDAZ: A I B
Selektywne Typ                  Umiejscowienie                        Substraty                           inhibitory
A układ nerwowy ośrodkowy,   noradrenalina, serotonina, klorgilina
zakończenia sympatyczne,       dopamina, tyramina,
wątroba, przewód                  oktopamina, tryptamina pokarmowy, skóra
B            układ nerwowy ośrodkowy, dopamina, tyramina,                        * selegilina
wątroba, płytki krwi              tryptamina,
fenyloetyloamina, benzyloamina, N-metylohistamina
* Traci selektywność przy większych dawkach (>10 mg/dz.).
Źródło: G.W. Arana, S.E. Hyman: Handbook of Psychiatrie Drug Therapy, wyd. 2, s. 68, Little, Brown,
Boston, 1991 (cyt. za zgodą).
Nową klasę IMAO stanowią odwracalne inhibitory MA0A (RIMAO reversible inhibitor of monoamine oxidase). Leki te wiążą się z cząsteczką enzymu w sposób odwracalny; w związku z tym wystarcza od 2 do 5 dni przerwy w podawaniu leku (w porównaniu z dwutygodniowym okresem w przypadku dawnych nieodwracalnych IMAO), aby można było bezpiecznie spożywać pokarm zawierający tyraminę.
W najbliższym czasie dwa leki tej klasy moklobemid (Aurorix) i brofaromina (Consonar) mają zostać zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych. [W Polsce moklobemid (Aurorix) jest już dostępny przyp. tłum.].
DZIAŁANIE FARMAKOLOGICZNE
Farmakokinetyka
Inhibitory MAO podane doustnie wchłaniają się łatwo w przewodzie pokarmowym. Pochodne hydrazyny są metabolizowane w procesie acetylacji. Mniej więcej u połowy ludzi rasy białej, a w odsetku jeszcze wyższym u Azjatów enzym acetylujący cechuje się niską aktywnością. To wyjaśnia, dlaczego u niektórych pacjentów objawy niepożądane występują częściej niż u innych.
Farmakodynamika
Maksymalne zahamowania monoaminooksydazy (MAO) występują po 5- 10 dniach stosowa­nia jej nieodwracalnych inhibitorów. Jednakże efekt przeciwdepresyjny pojawia się dopiero po 3-6 tygodniach. Miarą zahamowania MAO może być aktywność tego enzymu w płytkach krwi. Efekt leczniczy występuje po obniżeniu aktywności enzymu co najmniej o 80%. Przy stosowaniu klorgiliny stosowanie tej miary nie jest użyteczne, ponieważ MAO płytek krwi jest izoenzymem typu B. Omawiane w niniejszym rozdziale inhibitory MAO są nieodwracalne. Dlatego dopiero mniej więcej po dwóch tygodniach od ich przerwania synteza nowych cząsteczek enzymu przywraca jego poprzednie stężenie.
WSKAZANIA
Wskazania do stosowania IMAO są podobne do podanych w stosunku do trój- i czteropier-ścieniowych leków przeciwdepresyjnych (rozdz. 24). Mogą one być szczególnie skuteczne w leczeniu agorafobii z zespołem napadowego lęku, zespołu stresu pourazowego, zaburzeń jedzenia, fobii społecznej i zespołów bólowych. Niektórzy donoszą o wyższej od leków
Inhibitory monoaminooksydazy 105
trójpierścieniowych skuteczności IMAO w depresji atypowej, charakteryzującej się nadmierną sennością, żarłocznością, lękiem przy braku objawów wegetatywnych. W depresjach atypowych objawy są często mniej nasilone niż w dużych zespołach depresyjnych, a pacjenci przejawiają mniejsze zaburzenia funkcjonowania.
WSKAZÓWKI KLINICZNE
Nie ma racjonalnych powodów, aby w danym przypadku wybrać jeden z IMAO za­miast drugiego. Wyjątek stanowi tranylcypromina, mająca największe działanie aktywizujące. Leczenie fenelzyną powinno się rozpocząć od dawki 15 mg pierwszego dnia. U pacjentów ambulatoryjnych dawka może być zwiększona do 45 mg w ciągu pierwszego tygodnia, a następnie podwyższana co tydzień o 15 mg aż do dawki 90 mg pod koniec czwartego tygodnia. Początkowa dawka tranylcyprominy powinna wynosić 10 mg. Można ją zwiększyć do 30 mg w ciągu tygodnia. Niektórzy badacze wskazują na 40 mg dziennie jako dawkę maksymalną. Jeśli po 6 tyg. leczenie nie daje poprawy, zaleca się dodanie litu lub L-trójjodotyroniny (Cytomel, Eltroxin). Łączne leczenie IMAO i przeciwdepresyjnymi lekami trójpierścieniowymi opisano w rozdz. 24.
Z powodu możliwości działania hepatotoksycznego wskazane są okresowe badania czynności wątroby. U osób starszych częściej niż u młodszych mogą się pojawiać objawy uboczne. Stosowanie IMAO u dzieci nie było przedmiotem badań.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi w trakcie leczenia IMAO są: ortostatycz-ne spadki ciśnienia tętniczego krwi, przyrost masy ciała, obrzęki, zaburzenia seksualne i bezsen­ność. W razie znacznych spadków ciśnienia można stosować fludrokortyzon (Cortineff), mineralokortykoid, w dawce dziennej 0,1 - 0,2 mg. Zalecane jest także noszenie pończoch elastycznych, gorsetów, nawadnianie i zwiększenie podaży soli. Przyrost masy ciała, obrzęki i zaburzenia seksualne często nie odpowiadają na żadne metody leczenia. W takich przypadkach zaleca się przejście z hydrazynowej pochodnej (fenelzyną) na niehydrazynową (tranylcypromina) lub odwrotnie. Przy zamianie jednego IMAO na drugi zaleca się stopniowe wycofanie się z pierwszego w ciągu 10-14 dni przed rozpoczęciem drugiego. W razie bezsenności i nadmier­nego pobudzenia zalecane jest podawanie leku w dawkach podzielonych jedynie do popołudnia, a jeśli to konieczne - - podanie na noc benzodiazepiny. Bezsenności paradoksalnie może towarzyszyć senność w ciągu dnia. Sporadycznie u chorych leczonych IMAO obserwuje się mioklonie, bóle mięśniowe i parestezje. Parestezje mogą być wtórne w stosunku do wywołanego podawaniem leku niedoboru pirydoksyny. Często w takich przypadkach skuteczne może się okazać podanie pirydoksyny (witaminy B6) w dawce doustnej 50-– mg. Sporadycznie w czasie stosowania IMAO pacjenci podają, iż czują się oszołomieni, jakby byli pijani"; jest to wskazówką do zmniejszenia dawki leku i bardziej powolnego jej zwiększenia. Rzadkie są doniesienia o hepatotoksycznym działaniu hydrazynowych IMAO. IMAO są mniej kardiotoksyczne i epilep-togenne niż trój- czy czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
Inhibitory monoaminooksydazy powinno się stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami nerek, napadami padaczkowymi, chorobami sercowo-naczyniowymi czy nadczynnością tarczycy. IMAO mogą nasilać objawy choroby Parkinsona, a u chorych na cukrzycę zmieniać zapo­trzebowanie na leki przeciwcukrzycowe. U chorych z typem I choroby afektywnej dwubiegunowej IMAO mogą prowokować wystąpienie epizodu maniakalnego, a u chorych na schizofrenię zaostrzać objawy psychotyczne. Stosowanie IMAO w czasie ciąży jest przeciwwskazane. IMAO przenikają do mleka matki.
Przełomy nadciśnieniowe wywołane tyraminą
Przyjmowanie przez pacjentów leczonych IMAO produktów żywnościowych bogatych w tyraminę (tab. 16-2) może prowadzić do wystąpienia zwyżek ciśnienia tętniczego krwi
106 Farmakoterapia w zaburzeniach psychicznych
zagrażających życiu (np. do wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego). Pacjenta należy uprzedzić, iż użądlenie przez pszczołę może także prowadzić do niebezpiecznych zwyżek ciśnienia. Mechanizmem odpowiedzialnym za to powikłanie jest zahamowanie MAO przewodu pokarmowego. Prowadzi to do zwiększonego wchłaniania tyraminy, ulegającej przekształceniu w tzw. fałszywe neuroprzekaźniki. Wzrost stężenia noradrenaliny w zakończeniach presynaptycz­nych w wyniku zahamowania MAOA może być nawet bardziej istotnym mechanizmem wywołującym zwyżki ciśnienia.
TABELA 16-2
BOGATE W TYRAMINĘ PRODUKTY ŻYWNOŚCIOWE, KTÓRYCH NALEŻY
UNIKAĆ W CZASIE PRZYJMOWANIA IMAO
Bardzo duża zawartość tyraminy
Alkohol (szczególnie piwo i wina, zwłaszcza chianti; małe ilości whisky, dżinu, wódki lub
sherry są dozwolone) Bób Dojrzałe sery (np. camembert, liederkranz, edam, cheddar; ser śmietankowy i wiejski są
dozwolone)
Wątroba wołowa lub wątroba z kurczaka Miąższ pomarańczy
Marynowane lub wędzone ryby, drób lub mięso Zupy (paczkowane) Drożdże
Wywary mięsne (np. Marmite, Bovril) Sucha kiełbasa
Umiarkowana zawartość tyraminy (nie więcej niż do jednego lub dwóch posiłków dziennie)
Sos z fasoli sojowej
Kwaśna śmietana
Banany (zielone banany mogą być dopuszczalne, jeśli gotowane w skórce; zwyczajnie obrane
banany są dozwolone) Awokado Oberżyna Śliwki Rodzynki Szpinak Pomidory Jogurt
Pacjenta należy ostrzec przed niebezpieczeństwem przyjmowania pokarmów bogatych w tyra-minę w czasie zażywania IMAO. Należy go również poinformować o konieczności kontynuowania ograniczeń dietetycznych przez następne dwa tygodnie po przerwaniu leczenia IMAO aż do czasu zresyntetyzowania enzymu. Objawami zapowiadającymi wystąpienie przełomu nadciśnieniowego mogą być: ból głowy, wzmożone napięcie mięśni szyi, wzmożona potliwość, nudności i wymioty. W razie wystąpienia takich objawów pacjent powinien natychmiast szukać pomocy lekarskiej. Wywołaną IMAO zwyżkę ciśnienia można leczyć nifedypiną (Cordafen); lek ten może jednak wywołać zbyt szybki spadek ciśnienia, co budzi zastrzeżenia niektórych badaczy. Standardowa dawka wynosi 10 mg. Należy pacjentowi zalecić rozgryzienie kapsułki i połknięcie jej zawartości wraz z wodą w celu zwiększenia efektu terapeutycznego. Leczenie obejmuje również podawanie blokerów oc-adrenergicznych, takich jak fentolamina (Regityne). Może być stosowana także chlorpromazyna (Fenactil); niektórzy klinicyści nawet dają swoim pacjentom kilka 50 mg tabletek tego leku w celu użycia w razie konieczności. Niebezpieczne jest to, iż mogą oni niewłaściwie
Inhibitory monoaminooksydazy 107
zinterpretować ból głowy związany z efektem hipotensyjnym IMAO. Dodatkowe podanie w takiej sytuacji chlorpromazyny może jeszcze bardziej nasilić spadek ciśnienia krwi i w następstwie prowadzić do zasłabnięcia i ewentualnego urazu.
Przedawkowanie
Zatrucie IMAO charakteryzuje się podnieceniem, które przechodzi w śpiączkę z hipertermią, przyśpieszeniem oddechu, tachykardia, rozszerzeniem źrenic i wzmożeniem głębokich odruchów ścięgnistych. Mogą się pojawić ruchy mimowolne, szczególnie w obrębie twarzy i żuchwy.
Często przed wystąpieniem objawów zatrucia przez 1-6 h trwa okres bezobjawowy. Zakwaszenie moczu znacznie przyśpiesza wydalanie IMAO. Niekiedy wskazana jest dializa. Jeśli dochodzi do wystąpienia nadciśnienia, przydatne może być zastosowanie fentolaminy i chlor­promazyny.
INTERAKCJE
Zahamowanie MAO może dawać ciężkie, a nawet śmiertelne interakcje z innymi lekami (tab. 16-3). Każdego pacjenta przyjmującego IMAO należy poinstruować o konieczności zgłoszenia tego każdemu leczącemu go lekarzowi. IMAO mogą zwiększać aktywność leków działających depresyjnie na o.u.n, lub współdziałać z nimi (z alkoholem włącznie). Zespół serotoninowy przejawiający się chwiejnością układu autonomicznego, hipertermią, sztywnością mięśniową, miokloniami, splątaniem, majaczeniem i śpiączką - - może wystąpić, gdy leki o działaniu serotoninergicznym (np. fluoksetyną [Bioxetin, Prozac], klomipramina [Anafranil]) są podawane jednocześnie z IMAO.
TABELA 16-3
LEKI, KTÓRYCH NALEŻY UNIKAĆ W CZASIE LECZENIA IMAO
Nigdy nie powinny być stosowane:
Środki znieczulające - - miejscowe i podawane dokanałowo środki zawierające adrenalinę
(lidokaina i prokaina są bezpieczne) Leczenie przeciwastmatyczne
Leki przeciwnadciśnieniowe (a-metylodopa, guanetydyna, rezerpina, pargilina) Środki diuretyczne L-dopa, L-tryptofan SI-5-HT, klomipramina
Narkotyki (szczególnie meperydyna [Demerol]; morfina lub kodeina mogą być mniej bezpieczne) Leki przeciwgorączkowe, stosowane w leczeniu kataru siennego, schorzeniach zatok, zwłaszcza zawierające dekstrometorfan (aspiryna, acetaminofenon, pastylki mentolowe są bezpieczne) Środki sympatykomimetyczne (amfetamina, kokaina, metylofenidat, dopamina, metaraminol,
adrenalina, noradrenalina, izoproterenol)
Należy stosować ostrożnie:
Leki przeciwhistaminowe
Disulfiram
Hydralazynę
Propranolol
Wodzian terpiny z kodeiną
Leki trójcykliczne
Więcej na ten temat zob. w: J.M. Himmelhoch: Monoamine Oxidase Inhibitors, CTP/VI, rozdz. 32.18, s. 2038-2054.

Kategorie

randomness