Ogólne pojęcia używane przy opisywaniu działania środka

Drogi podania - Per Os/Oralnie (P.O.), intravenous/dożylnie (IV), tail vein/żyła ogonowa (TV), intraperitoneal/dootrzewnowo (IP), intranasal/donosowo (IN), intramuscular/domięśniowo (IM), intratracheal/dotchawiczne (ITr), intrathecal/dooponowo (ITh), intratumoral/donowotworowe (ITu), subcutaneous/podskórne (SC)
Agonista - Ligand który wiąze sie z receptorem i zmienia jego stan powodując biologiczną odpowiedz. Konwencjonalni agonisci podwyższają (stymulują) aktywnośc receptora, przy czym odwrotne agonisty ją zmniejszają (inhibitują). "Aktywność receptora" może zostać określona przez: proporcje receptora w aktywnej konformacji (np., R* vs. R), post-translacyjne modyfikacje (np., fosorylacja), lub jakieś inne mechanizmy jak celowanie podkomórkowe. Agonisci mogą działać kombinując sie z tymi samymi miejscami co endogeniczny agonista (główne lub ortosteryczne miejsce) lub, rzadziej występujące, z innym obszarem makromolekuły receptora (allosteryczne lub allotopiczne miejsce). Agonisci w drugiej kategorii są nazywani czasami allosteryczne (allotopiczne) aktywatory lub allosteryczni (allotopiczni) agonisci. Niektórzy agonisci (np. glutamina) może być tylko efektywna w obecności innego liganda (np. glicyna w przypadku glutaminy) który łączy sie z innym miejscem na makrocząsteczce receptora. W takich warunkach glutamina jest nazywana główny agonista a glicyna co-agonista.
Antagonista - Środek który zmniejsza aktywność innego środka, zazwyczaj agonisty. Wiele antagonistów działa na tą samą makromolekułe receptora co agonista. Antagonizm może pochodzić również z kombinacji z substancją która jest antagonizowana (chemiczny antagonizm). Funkcjonalny antagonizm występuje przy komórkowych miejscach odrębnych od receptora pośrednniczącego w odpowiedzi agonisty. Funkcjonalny antagonizm może zawierać mechanizmy takie jak: pośredni antagonizm, który jest konkurowaniem inhibitora dla miejsca wiązania w pośredniej makrocząsteczce która łączy wiązanie podanego agonisty do zaobserwowanego efektu (np. adrenoceptorowa antagonistyczna blokada akcji tyraminy lub inhibitory kinazy A blokujące działanie agonisty beta-adrenoceptora) lub fizjologyczny antagonizm w którym działanie jednego agonisty wywiera przeciwne działanie do tego orignalnego agonisty-zazwyczej przez inny receptor(np. inhibicja muskaryny beta-adrenoreceptora-stymulowanej aktywności cyklazy adenylowej w sercu)
Allosteric (allotopic) modulator -Allosteryczny (allotropiczny) modulator - Ligand który podwyzsza lub zmniejsza działanie agoinsty lub antagonisty przez kombinacje z oddalonym miejscem na receptorze, sam w sobie nie wykazuje działania.
Interakcja syntopiczna - Interakcje pomiędzy ligandami które wiążą sie w tym smaym miejscu w receptorze, lub
Allosteric (allotopic) interaction- Allosteryczna (allotropiczna) interakcja - Interakcja między ligandami które wiążą sie na oddzielnych, nie nakładających sie stronach rozpoznawania na makrocząsteczce receptora.
Allosteric transition - Allosteryczna przemiana - Izomeryzacja makrocząsteczki receptora między wieloma stanami konfarmacyjnymi.

Eksperymentalne pomiary działania środka: ogólnie

The relationship between concentration and effect: Hill equation - Stosunek między stężeniem a efektem: równania Hilla - Poniżej działanie środka wyrażono jako efekt, E, wytworzonego przez agoniste A podanego w stężeniu [A]. Stosunek między E a [A] może zostać czesto opisany empirycznie przez równanie Hilla, która ma postać:
gdzie Emax jest maksymalnym działaniem A, nH

Potency - Moc - Ekspresja aktywności środka, określana jako koncentracja lub ilość potrzebna do wytworzenia danego działania; niedokładne pojęcie które powinno być zawsze dalej zdefiniowane (EC50, IC50, etc.). Moc środka zależy od parametrów receptora(powinowactwo, efektywność) i tkanki (liczba receptorów, dostępność środka). Pojęcie jest czasami, niepoprawnie, używane jako maksymalnie możliwy efekt.

Eksperymentalne pomiary działania środka: agonisty

EC50 lub [A]50 - Molarne stężenie agonisty który powoduje 50% maksymalnie możliwego efektu tego agonisty. Działanie agonisty może być stymulujące lub inhibicyjne. Niższa wartość = większa aktywność
pEC50 lub p[A]50 - ujemny logarytm do^10 wartosci EC50 danego agonisty. Wyższa wartość = większa aktywność
ED50 - Albo dawka środka która daje, uśredniając, specyficzną reakcje wszystko-albo-nic u 50% badanej populacji lub, gdy odpowiedż ulego stopniowaniu, dawka która daje 50% maksymalnej odpowiedżi danego środka. Jednostki (e.g., mg/kg, mmol/kg lub mg/l, mmol/l gdy tkanka jest perfundowana/sztuczny obieg płynu) powinny być dane.
Maximal agonist effect - Maksymalny efekt agonisty (czasami skracane do E.max) który agonista, konwencjonalny lub odwrotny, może osiągnąć w danej tkance pod szczególnymi warunkami eksperymentalnymi. Jest przedstawiony najlepiej i najczęsciej jako część (np. 1/4, 25%) działania produkowanego przez pełnego agoniste tego samego typu, działającego przez te same receptory i przy tych samych warunkach.

Eksperymentalne pomiary działania antagonisty:

Concentration ratio, r - Stosunek stężenia agonisty który daje specyficzna odpowiedż (często lecz nie koniecznie 50% maksymalnej odpowiedzi agonisty w danej próbie) w obecności antagonisty, do stężenia które daje tą samą odpowiedż bez obecności antagonisty.
IC50 - To pojęcie jest używane na kilka sposobów:
(i) molarne stężenie antagonisty który daje 50% odpowiedz dla agonisty, stężenie agonisty powinno być podane.
(ii) molarne stężenie nieoznakowanego agonisty lub antagonisty który inhibtuje wiązane radioliganda o 50%, stęzenie radioliganda powinno być podane.
(iii) molarne stężenie inhibicyjnego agonisty który daje 50% odpowiedż maksymalnej inhibicji ktora może zostać osiągnięta, używanie tego w terminy w tym przypadku jest niezalecane, EC50 powinno zostać użyte gdyż działanie jest agonistyczne.

Pojęcia i procedury używane w analizie działania środka: kwantyfikacja interakcji ligand-receptor

“Concentration” of receptors - "Stężenie" receptorów - [R] dla spekulatywnego stężenia receptorów wolnych od ligandów; [R]T lub [R]tot dla wszystkich receptorów.
Number of receptors, N - Liczba receptorów - Całkowita liczba receptorów, wyrażona jako jednostka na danym obszarze membrany, komórki lub jednostkowej masie białka.
Proportion of receptors in specified states - Proporcje receptorów w podanych stanach - pR dla proporcji (frakcji) receptorów lub miejsca wiązań wolnych od ligandów. pLR dla proporcji receptorów lub miejsca wiązań zajmowane przez ligand L. Gdy wyrózniamy niekatywne i aktywne stany na receptorze, wtedy pLR odnosi sie do nieaktywnego stanu. pLR* dla proporcji receptorów w których L zajmuje miejsca wiązań które są w aktywnym stanie. pLR' dla dla proporcji receptorów w których L zajmuje miejsca wiązania i które są w odmiennym (R') stanie który różni sie od nieaktywnego i w pełni aktywnego stanu. Może to okazac pewne klasyczne aktywności sygnałowe lub może sie różnic od R lub R* w innej własciwości, takiej jak aktywacja innych efectorów, częstość internalizacji lub komórkowego przerzutu.
Rate constants for the binding of a ligand - Stałe częstości wiązania liganda - k+1 dla assocjacji (postępowej) stałej częstości i k-1 dla dysocjacji (cofającej) stałej częstości, w reakcji
[ external image ]
L przedstawia ligand a R niezajęte miejsce wiązania

Equilibrium dissociation constant for ligandreceptor interactions, K - Stała równowagi dysocjacyjnej dla interakcji ligandoreceptorowych - W tym prostym schemacie poniżej, K jest numerycznie równy stosunkowi dysocjacji do assocjacji stałej częstości (k-1/k+1) i ma wymiar M (mol/l)
[ external image ]
Ki - Znane też jako powinowactwo. Stała dysocjacyjna inhibitora kompleksu enzymowego. Mniejsza wartość = większe powinowactwo.

pK - Negatywny logarytm do^10 stałej równowagi dysocjacji w jednostkach stężeń molowych. To pojęcie może być używane w kombinacji z indeksami tak jak opisano powyżej dla stałych dysocjacyjnych równowag (pKd, pKi, pKb, etc.).
Hill-Langmuir equation - Równanie Hilla-Langmuira - [ external image ] w którym PLR jest częścią (proporcją) miejsc wiązań zajmowonych przez ligand L w równowadze. Uważa sie że interakcja między L a miejscami wiązań podlega prawu działania masy i może zostać opisne prostym wzorem niżej:
[ external image ]


Pojęcia i procedury używane w analizie działania środka: agonisci

Desensitization, fade, tachyphylaxis - Desensytyzacja, zanik, tachyplaxia - Nachodzące na siebie terminy które odwołują sie do spontanicznego zaniku odpowiedzi na ciągłe podowanie agonisty lub powtarząjących dawek. Sugerowane jest następujące stosowanie: zanik, zanikająca odpowiedż w ciągłej obecności agonisty; tachyplaxia, słabnąca odpowiedż na powtarzające sie podawanie lub dawek agonisty. Nie ma żadnego ukrytego mechanizmu w tych pojęciach. Polecane jest użycie pojęcia desensytyzacji gdy uważa sie zanik lub tachyplaxie za bezpośrednią konsekwencje aktywacji receptora.
Efficacy, e - Skuteczność - Koncept i numeryczne pojęcie zostało wprowadzone przez Stephensona (1956) do wyrażania stopnia na który różni agonisci dają różniące sie odpowiedzi, nawet gdy zajmują te same proporcje receptorów.
Full agonist - Pełny agonista - Kiedy bodziec receptora indukowany przez agoniste osiąga maksymalny potencjał odpowiedżi systemu (tkanki), wtedy wytworzy maksymalną odpowiedż systemu i będzie pełnym agonistą w tym systemie.


Żródło: http://www.iuphar-db.org/termsAndSymbols.pdf
V 0.6 - wymaga dokończenia i poprawek
Fajnie gdyby znalazł sie ktoś na farmakologii kto by zweryfikował i ewentualnie poprawił moje tłumaczenie

Zapomniales jeszcze o LD 50 - ilosc srodka po podaniu ktorej conajmniej polowa obiektow doswiadczalnych umiera.
Pasowac tu powinna rowniez skala ocen Shulgina z Tihkal i Pihkal; od + (slabo odczuwalne dzialanie), do +++ (dzialanie bardzo mocne). Oczywiscie skala ta jest bardzo plynna, wszystko zalezy od organizmu uzytkownika. Na mnie na przyklad dawki podawane przez shulgina jako mocne, dzialaja raczej srednio.
Neurotoksycznosc - ocena negatywnego (czesto dlugotrwalego wplywu) na OUN, dzialania danego srodka.

Dyskusyjne.

Antagonista działa na receptor, więc zmienia aktywność receptora. Nie zawsze jest tak, że antagonista hamuje - jeśli agonistą receptora jest substancja, która hamuje receptor, to antagonista będzie go pobudzał.
Antagonista to substancja o działaniu przeciwnym do agonisty.

Przykładem agonisty jest np. LSD (agonista receptora serotoninowego - głównie 5HT-2A), tzn. wiąże się z tym samym miejscem w receptorze, co serotonina (efekt działania jest inny, gdyż odmienna jest kaskada przekazywania sygnału).

Przy opisie pojęć przydałyby się rysunki.
Zacząłbym od białek (struktury alfa-helisy, beta-harmonijki; domeny), na bazie tego pokazać agonizm/antagonizm i dalej kaskady przekazywania sygnałów. Rzucanie suchych definicji w moim odczuciu zaciemnia obraz.

Spokojnie Nicze. Dział dopiero się rozwija. Myślę, że w niedługim czasie wzbogacimy go o ilustracje i więcej ciekawych artykułów. Tym bardziej, że szykuje się przerwa świąteczna i ludzie będą mieli więcej czasu na swoje hobby.

Nie no, jasne. Nie pali się, wyrażam ino swoją opinię.

Proponuję też nałożyć obowiązek podawania źródeł z których się korzysta postując w tym dziale.

p.o. - per os - podanie doustne
p.r. - per rectrum - podanie doodbytnicze

Agonista pobudza receptor przez wiązanie się z jego miejscem aktywnym Nie. antagonista to ligand znoszacy dzialanie agonisty,a nie dzialajacy odwrotnie. odwrotne dzialanie mają agonisci odwrotni :)
Antagonista wypiera agonistę z miejsca aktywnego (w przypadku antagonizmu kompetycyjnego) receptora nie wywołując na nim żadnego dzialania, ani stymulującego ani hamującego. Ale równie dobrze antagonistą może być ligand działający przeciwnie, ale na innym receptorze, poprzez jego aktywację.

Dla przykładu stymulacja ligandem jakim jest dopamina, receptorów z grupy D1 i zmiana ich konformacji, które sprzężone z białkiem Gs (stymulującym) prowadzą do pobudzenia komórki efektorowej, wiąże sie z pobudzeniem układu współczulnego, bo z takim wlasnie typem białka G jest sprzężony receptor. - To jest wlasnie agonista
W sytuacji kiedy jakiś ligand wyprze dopaminę z tego typu receptorów, blokując miejsce aktywne receptora przez zajęcie go, ale samemu nie wpływając na konformację receptora i aktywację lub inhibicję białka G - to jest antagonista.

receptor - D
agonista - )
antagonista - |

agonista łączy się z receptorem D)
Antagonista blokuje dostęp do receptora D| )

Antagonistą D1 nazwiemy też ligand, który jest agonistą dla receptorów z grupy D2. Ponieważ D2 są sprzężone z białkiem Gi (hamującym), tym samym wywołując efekt hamujący układ współczulny. Dlatego działanie agonistyczne do D2(które działają przeciwnie na układ sympatyczny niz D1) jest antagonistycznym działaniem dla D1 - znosząc działanie jednego agonisty innym agonistą- innego receptora.
agonista odwrotny to ten, który łączy się z miejscem aktywnym receptora, ale wywierając na nim efekt odwrotny niz agonista. Czyli wypiera z receptora D1 dopaminę, która stymuluje i zmienia konformacje receptora w taki sposób, że działa inhibitorowo na cykl ATP-azy białka Gs.

przykład drugi - nalokson: antagonista receptorów opioidowych, wypiera egzogenne ligandy na zasadzie antagonizmu kompetycyjnego (konkurencja o miejsce aktywne receptora). Naltrexon zaś jest odwrotnym agonistą, więc łączy się z tym samym receptorem co agonista ale wywierając odwrotny efekt.

Podobna sytuacja dla niektorych ciężka do ogarniecia dotyczy koksu. Koks wbrew pozorom nie jest agonistą receptora dopaminergicznego. Bo koks nie łączy się z nim i nie wywołuje jego aktywacji. Koks jest agonistą transportera dopaminy DAT2, odpowiedzialnego za dostarczenie dopaminy z powrotem do komórki presynaptycznej w mechanizmie wychwytu zwrotnego. Ma do niego nieco silniejsze powinowactwo niz endogenna dopamina i łączac sie z tym transporterem w jego miejscu aktywnym, metylobenzoiloekgonina - czyli cząstka kokainy - wraca do komórki presynaptycznej zamiast dopaminy. w tym momencie dopamina nie mogąc ulec wychwytowi zwrotnemu zostaje w przestrzeni synaptycznej sukcesywnie zwiększając swoje stężenie (jak dobrze pamiętam nawet do 80% wiecej w zaleznosci od dawki), tym samym oddziałując dłużej i na wieksza ilosc receptorów w synapsie. Niemniej mowi się, ze jest agonistą receptorów D, ponieważ pośrednio przyczynia się do ich wiekszej i dluzszej stymulacji, aniżeli w warunkach naturalnych, ale mimo wszystko nalezy pamietac ze receptory stymuluje endogenna dopamina, a koks tylko zwieksza jej stezenie.

W przypadku kwasa czy innych sajko, nie zaglebialem sie az tak szczegolowo, ale wiem ze 5ht2a dzieli sie na 2 czy nawet wg niektorych 3 rozne typy. kwas dziiala tez inhibitorowo na 5ht3c(?) chyba. za dzialanie halucynogenne odpowiadaja jak sie nie myle postsynaptyczne receptory 5ht2a w komórkach neuronów w układzie piramidowym i korze przedczołowej. Ale to nieistotne, dąze do tego otóż to że dziala na ten sam receptor to nie znaczy ze da ten sam efekt. Różni się jednak w budowie od endogennych tryptamin więc zmienia tez konformację receptora w inne ułożenie niz serotonina. ważne jest to, jaka budowe ma ligand i jak zmienia konformacje receptora, akurat te o ktorych mowiłem to metabotropowe 7kanałowe receptory, wiec ich ulozenie pod wplywem dzialania receptora moze byc rozne. To ono wpływa na pozniejsze zmiany w kodowaniu RNA komórki efektorowej, rozpadu białka G na G-alfa i kompleks G-betaGamma (aktywacje badz inhibicje atpazy itd) i ich pozniejsze zejscie się razem.

reasumujac - agonista pobudza receptor, wywolujac efekt jaki jest mu "przypisany z natury"
Antagonista - ligand blokujący receptor(często o wiekszym powinowactwie do receptora niz agonista) i nieaktywny względem niego, wypierający z niego ligandy. Lub tez ligand dzialajacy agonistycznie na inny receptor, o dzialaniu odwrotnym do pierwszego.
agonista odwrotny - laczy sie z receptorem, dzialajac na niego aktywnie, ale przeciwnie niz odbywa się to pod wplywem agonisty.