Użycie małych dawek MDMA może blokować neurotoksyczność powodowaną większymi dawkami

Jednym z najciekawszych badań neurotoksykologii ostatnich 25-ciu lat jest odkrycie, że wystawienie na działanie niskich dawek neurotoksyny może wywołać działanie ochronne, w przypadku przyjęcia większej dawki tej samej substancji w przyszłości.

"Praktycznie wszystkie stymulanty zdolne do wywoływania urazów tkanek, czy organów są w stanie - dzięki przyjmowaniu dawek bliskich (lecz mniejszych) ilości toksycznej - aktywować endogenne mechanizmy obronne, co prawdopodobnie może zmniejszyć efekt toksyczny przy przyjeciu większej (szkodliwej) dawki w przyszłości" - Dirnagl et al. 2003.

Jednym z najciekawszych badań neurotoksykologii ostatnich 25-ciu lat jest odkrycie, że wystawienie na działanie niskich dawek neurotoksyny może wywołać działanie ochronne, w przypadku przyjęcia większej dawki tej samej substancji w przyszłości. Po raz pierwszy pokazano to, dla metamfetaminy, w 1985 roku; natomiast w 2006 naukowcy pokazali, że ciągłe, ale przerywane wystawienie szczurów na działanie MDMA blokowalo poważne uszkodzenia układu serotoninowego przy późniejszym przyjęciu większej (klepiącej) dawki (Piper et al. 2006). Inna grupa badawcza potwierdziła ostatnio, że podawanie małych dawek MDMA uodparnia organizm, na tyle, że dawka neurotoksyczna nie wywołuje już tak dużych uszkodzen (Bhide et al. 2009).

W obu badaniach metodologia była inna. Piper et al. podawali podskórnie młodym szczurom dwie 10mg/kg dawki MDMA w odstępie 4-godzinnym, co pięć dni, dopóki wykonano w sumie siedem iniekcji. Bhinde et al. podawali dorosłym szczurom jedną 10mg/kg dawkę wstrzykniętą w jamę brzuszną każdego dnia przez cztery dni. Bhinde et al. mieli też grupę szczurów, którym podawali tylko jedną 10mg/kg dawkę.

Piper et al., po upłynieciu czasu siedmiu dni po ostatniej iniekcji, podawali szczurom - nie trenowanym wcześniej małymi dawkami, jak i w/w grupie trenowanej -  dawkę neurotoksyczną MDMA, 10mg/kg podskórnie, co godzinę przez cztery godziny. Bhide et al. podawali taką samą ilość MDMA po odczekaniu jednego dnia od ostatniej niskiej dawki, podając cztery dawki w odstępie dwugodzinnym. Oba zespoły czekały około tygodnia od podania dawki neurotoksycznej zanim uśmiercili zwierzęta w celu przeprowadzenia autopsji ich mózgów.

Dawki neurotoksyczne wykazują ostry spadek aktywności serotoniny w szczurzych mózgach, nawet do ok. 80% zmniejszają ilości białka przenoszącego serotoninę (SERT, serotonin reuptake transporter)) w pewnych rejonach. W każdym z badań, próba kontrolna szczurów, którym nie podano dawki neurotoksycznej, ale podawano małe dawki MDMA wcześniej, wykazywały znikome zmniejszenie SERT w porównaniu ze szczurami, którym podawano jedynie roztwór soli fizjologicznej. Co więcej, szczury, którym podawano wcześniej małe dawki MDMA zapobiegły późniejszym ubytkom, które wywołane były by dawką toksyczną. Szczury (z grupy Bhinde et al.), którym podano tylko jedną małą dawkę przed dawką neurotoksyczną, były mniej ochronione w porównaniu z tymi, które dostały cztery male dawki, ale mimo wszystko uszkodzenia ich mózgów były mniejsze w porównaniu z grupą szczurów "nie trenowanych".

Dwa powyższe badania pozostawiają pytania - jaką dawkę należy podać, by efektywnie blokować późniejsza neurotoksyczność. Biorąc pod uwagę, że dawki, którymi trenowano szczury są na granicy neurotoksyczności i również powodują delikatne zmniejszenie aktywności układu serotoninowego, może niestety być tak, że efekt profilaktyczny pojawi się tylko przy podaniu na tyle dużej dawki, ze nie będzie można całkowicie wyeliminować neurotoksyczności.
Czas wystąpienia efektu profilaktycznego również pozostaje nieznany. Piper et al. pokazali, że efekt ochronny pozostaje conajmniej tydzień. Jakkolwiek, Bhide et al. pokazali, że nie zauważyli efektu ochronnego, kiedy dawkę neurotoksyczną podali nie dzień, a cztery dni po ostatniej dawce "trenującej". Skomentowali to myślą, że efekt neuroochronny MDMA jest tymczasowy. Wpływ na to może mieć wiek szczurów i sposób podawania dawek trenujących, jednak to będzie badane w kolejnych próbach.

Mechanizm działania ochronnego nie został poznany, lecz prawdopodobnie bierze w nim udział endogenny układ antyutleniający (endogenous antioxidant system), lub też neurony są mniej wrażliwe na MDMA po takim okresie "treningu". Ochrona nie wynika bezpośrednio ze zmniejszenia efektów działania MDMA, bowiem odpowiedź fizjologiczna, jak np. zwiększenie temperatury ciała, nie była zredukowana przez "trening".

Badania tego zjawiska jest póki co w fazie początkowej, lecz sugeruje, że rozpoczynanie eksperymentów z ecstasy od małych dawek MDMA może być korzystne, nie tylko by dla sprawdzenia indywidualnej reakcji na MDMA, lecz również by oswoić ciało i mózg przed większymi dawkami w przyszłości. Badania te mogą w przyszłości wyjaśnić również dlaczego osoby używające MDMA dwa razy na weekend przez miesiące, czy lata, nie wykazują większych uszkodzeń mózgu w porównaniu z uszkodzeniami mózgów szczurzych z wcześniejszych badań nad MDMA: możliwe, że ciało i mózg się adaptuje do neurotoksyny.

Literatura

   1. Dirnagl U, Simon RP, Hallenbeck JM. "Ischemic Tolerance and Endogenous Neuroprotection". Trends Neurosci. 2003 May;26(5):248-54.
   2. Schmidt CJ, Sonsalla PK, Hanson GR, et al. "Methamphetamine-Induced Depression of Monoamine Synthesis in the Rat". J Neurochem. 1985;44(3):852-5.
   3. Piper BJ, Vu HL, Safain MG, et al. "Repeated Adolescent 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) Exposure in Rats Attenuates the Effects of a Subsequent Challenge with MDMA or a 5-hydroxytryptamine(1A) Receptor Agonist". J Pharmacol Exp Ther. 2006;317(2):838-49.
   4. Bhide NS, Lipton JW, Cunningham JI, et al. "Repeated Exposure to MDMA Provides Neuroprotection Against Subsequent MDMA-Induced Serotonin Depletion in Brain". Brain Res. Aug 25, 2009;1286:32-41.