|
16
_______________
Inhibitory monoaminooksydazy
|
|||
|
ttum. J. Landowski
|
|||
|
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)
są w leczeniu depresji prawdopodobnie równie skuteczne jak
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Gdy wprowadzono
je po raz pierwszy do lecznictwa, nie zdawano sobie sprawy
z ryzyka wystąpienia przełomów nadciśnieniowych,
wywoływanych podaniem jednoczesnym tyraminy, co prowadziło
do fatalnych skutków i stało się przyczyną przejściowego
wycofania leków ze sprzedaży. Obecnie uważa się, iż są one
równie bezpieczne jak trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne pod warunkiem przestrzegania
odpowiednich ograniczeń dietetycznych. Niektórzy klinicyści
uważają, że IMAO są niedocenianymi skutecznymi lekami
przeciwdepresyjnymi.
|
|||
|
KLASYFIKACJA
W Stanach Zjednoczonych stosowane
są powszechnie dwa IMAO (ryc. 16-1). Fenelzyna (Nardil)
jest pochodną hydrazynową (CNN rodnik hydrazynowy);
tranylcypromina (Parnate) jest pochodną amfetaminy.
Izokarboksazyd (Marplan) pochodna hydrazynową nie
jest już produkowany. Selegilina (Jumex) swoisty
inhibitor typu B monoaminooksydazy: MAOB
(izoenzymu, którego substratem bardziej swoistym jest
dopamina [tab. 16-1]) została zarejestrowana jedynie do
leczenia parkinsonizmu. Klorgilina jest swoistym
inhibitorem MAOA (izoenzymu, którego
substratami bardziej swoistymi są noradrenalina i
serotonina). Lek ten może być szczególnie skuteczny w
leczeniu faz depresyjnych choroby afektywnej
dwubiegunowej z szybką zmianą faz. Obecnie nie jest w
Stanach Zjednoczonych dostępny do stosowania
klinicznego.
|
|||
|
|||
|
Ryc. 16-1. Budowa cząsteczkowa
inhibitorów monoaminooksydazy
|
|||
|
104 Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
TABELA 16-1
PORÓWNANIE MONOAMINOOKSYDAZ:
A I B
|
||
|
Selektywne
Typ
Umiejscowienie
Substraty
inhibitory
A układ nerwowy
ośrodkowy, noradrenalina,
serotonina, klorgilina
zakończenia
sympatyczne, dopamina,
tyramina,
wątroba,
przewód
oktopamina, tryptamina pokarmowy, skóra
B
układ nerwowy ośrodkowy, dopamina,
tyramina,
* selegilina
wątroba, płytki
krwi
tryptamina,
fenyloetyloamina, benzyloamina,
N-metylohistamina
* Traci selektywność przy
większych dawkach (>10 mg/dz.).
Źródło: G.W. Arana, S.E. Hyman:
Handbook of Psychiatrie Drug Therapy, wyd. 2, s.
68, Little, Brown,
Boston, 1991 (cyt. za
zgodą).
Nową klasę IMAO stanowią
odwracalne inhibitory MA0A (RIMAO
reversible inhibitor of monoamine oxidase). Leki
te wiążą się z cząsteczką enzymu w sposób odwracalny; w
związku z tym wystarcza od 2 do 5 dni przerwy w podawaniu
leku (w porównaniu z dwutygodniowym okresem w przypadku
dawnych nieodwracalnych IMAO), aby można było bezpiecznie
spożywać pokarm zawierający tyraminę.
W najbliższym czasie dwa leki tej
klasy moklobemid (Aurorix) i brofaromina (Consonar)
mają zostać zarejestrowane w Stanach Zjednoczonych. [W
Polsce moklobemid (Aurorix) jest już dostępny przyp.
tłum.].
DZIAŁANIE
FARMAKOLOGICZNE
Farmakokinetyka
Inhibitory MAO podane doustnie
wchłaniają się łatwo w przewodzie pokarmowym. Pochodne
hydrazyny są metabolizowane w procesie acetylacji. Mniej
więcej u połowy ludzi rasy białej, a w odsetku jeszcze
wyższym u Azjatów enzym acetylujący cechuje się niską
aktywnością. To wyjaśnia, dlaczego u niektórych pacjentów
objawy niepożądane występują częściej niż u
innych.
Farmakodynamika
Maksymalne zahamowania
monoaminooksydazy (MAO) występują po 5- 10 dniach
stosowania jej nieodwracalnych inhibitorów. Jednakże
efekt przeciwdepresyjny pojawia się dopiero po 3-6
tygodniach. Miarą zahamowania MAO może być aktywność tego
enzymu w płytkach krwi. Efekt leczniczy występuje po
obniżeniu aktywności enzymu co najmniej o 80%. Przy
stosowaniu klorgiliny stosowanie tej miary nie jest
użyteczne, ponieważ MAO płytek krwi jest izoenzymem typu
B. Omawiane w niniejszym rozdziale inhibitory MAO są
nieodwracalne. Dlatego dopiero mniej więcej po dwóch
tygodniach od ich przerwania synteza nowych cząsteczek
enzymu przywraca jego poprzednie stężenie.
WSKAZANIA
Wskazania do stosowania IMAO są
podobne do podanych w stosunku do trój- i
czteropier-ścieniowych leków przeciwdepresyjnych (rozdz.
24). Mogą one być szczególnie skuteczne w leczeniu
agorafobii z zespołem napadowego lęku, zespołu stresu
pourazowego, zaburzeń jedzenia, fobii społecznej i
zespołów bólowych. Niektórzy donoszą o wyższej od
leków
|
||
|
Inhibitory monoaminooksydazy
105
trójpierścieniowych skuteczności
IMAO w depresji atypowej, charakteryzującej się nadmierną
sennością, żarłocznością, lękiem przy braku objawów
wegetatywnych. W depresjach atypowych objawy są często
mniej nasilone niż w dużych zespołach depresyjnych, a
pacjenci przejawiają mniejsze zaburzenia
funkcjonowania.
WSKAZÓWKI
KLINICZNE
Nie ma racjonalnych powodów, aby
w danym przypadku wybrać jeden z IMAO zamiast drugiego.
Wyjątek stanowi tranylcypromina, mająca największe
działanie aktywizujące. Leczenie fenelzyną powinno się
rozpocząć od dawki 15 mg pierwszego dnia. U pacjentów
ambulatoryjnych dawka może być zwiększona do 45 mg w
ciągu pierwszego tygodnia, a następnie podwyższana co
tydzień o 15 mg aż do dawki 90 mg pod koniec czwartego
tygodnia. Początkowa dawka tranylcyprominy powinna
wynosić 10 mg. Można ją zwiększyć do 30 mg w ciągu
tygodnia. Niektórzy badacze wskazują na 40 mg dziennie
jako dawkę maksymalną. Jeśli po 6 tyg. leczenie nie daje
poprawy, zaleca się dodanie litu lub L-trójjodotyroniny
(Cytomel, Eltroxin). Łączne leczenie IMAO i
przeciwdepresyjnymi lekami trójpierścieniowymi opisano w
rozdz. 24.
Z powodu możliwości działania
hepatotoksycznego wskazane są okresowe badania czynności
wątroby. U osób starszych częściej niż u młodszych mogą
się pojawiać objawy uboczne. Stosowanie IMAO u dzieci nie
było przedmiotem badań.
DZIAŁANIA
NIEPOŻĄDANE
Najczęściej występującymi
objawami niepożądanymi w trakcie leczenia IMAO są:
ortostatycz-ne spadki ciśnienia tętniczego krwi, przyrost
masy ciała, obrzęki, zaburzenia seksualne i bezsenność.
W razie znacznych spadków ciśnienia można stosować
fludrokortyzon (Cortineff), mineralokortykoid, w dawce
dziennej 0,1 - 0,2 mg. Zalecane jest także noszenie
pończoch elastycznych, gorsetów, nawadnianie i
zwiększenie podaży soli. Przyrost masy ciała, obrzęki i
zaburzenia seksualne często nie odpowiadają na żadne
metody leczenia. W takich przypadkach zaleca się
przejście z hydrazynowej pochodnej (fenelzyną) na
niehydrazynową (tranylcypromina) lub odwrotnie. Przy
zamianie jednego IMAO na drugi zaleca się stopniowe
wycofanie się z pierwszego w ciągu 10-14 dni przed
rozpoczęciem drugiego. W razie bezsenności i nadmiernego
pobudzenia zalecane jest podawanie leku w dawkach
podzielonych jedynie do popołudnia, a jeśli to konieczne
- - podanie na noc benzodiazepiny. Bezsenności
paradoksalnie może towarzyszyć senność w ciągu dnia.
Sporadycznie u chorych leczonych IMAO obserwuje się
mioklonie, bóle mięśniowe i parestezje. Parestezje mogą
być wtórne w stosunku do wywołanego podawaniem leku
niedoboru pirydoksyny. Często w takich przypadkach
skuteczne może się okazać podanie pirydoksyny (witaminy
B6) w dawce doustnej 50-– mg. Sporadycznie w
czasie stosowania IMAO pacjenci podają, iż czują się
oszołomieni, jakby byli pijani"; jest to wskazówką do
zmniejszenia dawki leku i bardziej powolnego jej
zwiększenia. Rzadkie są doniesienia o hepatotoksycznym
działaniu hydrazynowych IMAO. IMAO są mniej
kardiotoksyczne i epilep-togenne niż trój- czy
czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
Inhibitory monoaminooksydazy
powinno się stosować z ostrożnością u pacjentów z
chorobami nerek, napadami padaczkowymi, chorobami
sercowo-naczyniowymi czy nadczynnością tarczycy. IMAO
mogą nasilać objawy choroby Parkinsona, a u chorych na
cukrzycę zmieniać zapotrzebowanie na leki
przeciwcukrzycowe. U chorych z typem I choroby afektywnej
dwubiegunowej IMAO mogą prowokować wystąpienie epizodu
maniakalnego, a u chorych na schizofrenię zaostrzać
objawy psychotyczne. Stosowanie IMAO w czasie ciąży jest
przeciwwskazane. IMAO przenikają do mleka matki.
Przełomy nadciśnieniowe
wywołane tyraminą
Przyjmowanie przez pacjentów
leczonych IMAO produktów żywnościowych bogatych w
tyraminę (tab. 16-2) może prowadzić do wystąpienia zwyżek
ciśnienia tętniczego krwi
|
||
|
106 Farmakoterapia w zaburzeniach
psychicznych
zagrażających życiu (np. do
wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego). Pacjenta należy
uprzedzić, iż użądlenie przez pszczołę może także
prowadzić do niebezpiecznych zwyżek ciśnienia.
Mechanizmem odpowiedzialnym za to powikłanie jest
zahamowanie MAO przewodu pokarmowego. Prowadzi to do
zwiększonego wchłaniania tyraminy, ulegającej
przekształceniu w tzw. fałszywe neuroprzekaźniki. Wzrost
stężenia noradrenaliny w zakończeniach presynaptycznych
w wyniku zahamowania MAOA może być nawet
bardziej istotnym mechanizmem wywołującym zwyżki
ciśnienia.
TABELA 16-2
BOGATE W TYRAMINĘ
PRODUKTY ŻYWNOŚCIOWE, KTÓRYCH NALEŻY
UNIKAĆ W CZASIE
PRZYJMOWANIA IMAO
Bardzo duża zawartość
tyraminy
Alkohol (szczególnie piwo i wina,
zwłaszcza chianti; małe ilości whisky, dżinu, wódki
lub
sherry są dozwolone)
Bób Dojrzałe sery (np.
camembert, liederkranz, edam, cheddar; ser śmietankowy i
wiejski są
dozwolone)
Wątroba wołowa lub wątroba z
kurczaka Miąższ pomarańczy
Marynowane lub wędzone ryby, drób
lub mięso Zupy (paczkowane) Drożdże
Wywary mięsne (np. Marmite,
Bovril) Sucha kiełbasa
Umiarkowana zawartość
tyraminy (nie więcej niż do jednego lub dwóch posiłków
dziennie)
Sos z fasoli sojowej
Kwaśna śmietana
Banany (zielone banany mogą być
dopuszczalne, jeśli gotowane w skórce; zwyczajnie
obrane
banany są dozwolone) Awokado
Oberżyna Śliwki Rodzynki Szpinak Pomidory Jogurt
|
||
|
Pacjenta należy ostrzec przed
niebezpieczeństwem przyjmowania pokarmów bogatych w
tyra-minę w czasie zażywania IMAO. Należy go również
poinformować o konieczności kontynuowania ograniczeń
dietetycznych przez następne dwa tygodnie po przerwaniu
leczenia IMAO aż do czasu zresyntetyzowania enzymu.
Objawami zapowiadającymi wystąpienie przełomu
nadciśnieniowego mogą być: ból głowy, wzmożone napięcie
mięśni szyi, wzmożona potliwość, nudności i wymioty. W
razie wystąpienia takich objawów pacjent powinien
natychmiast szukać pomocy lekarskiej. Wywołaną IMAO zwyżkę
ciśnienia można leczyć nifedypiną (Cordafen); lek ten może
jednak wywołać zbyt szybki spadek ciśnienia, co budzi
zastrzeżenia niektórych badaczy. Standardowa dawka wynosi
10 mg. Należy pacjentowi zalecić rozgryzienie kapsułki i
połknięcie jej zawartości wraz z wodą w celu zwiększenia
efektu terapeutycznego. Leczenie obejmuje również podawanie
blokerów oc-adrenergicznych, takich jak fentolamina
(Regityne). Może być stosowana także chlorpromazyna
(Fenactil); niektórzy klinicyści nawet dają swoim pacjentom
kilka 50 mg tabletek tego leku w celu użycia w razie
konieczności. Niebezpieczne jest to, iż mogą oni
niewłaściwie
|
||
|
Inhibitory monoaminooksydazy
107
zinterpretować ból głowy związany
z efektem hipotensyjnym IMAO. Dodatkowe podanie w takiej
sytuacji chlorpromazyny może jeszcze bardziej nasilić
spadek ciśnienia krwi i w następstwie prowadzić do
zasłabnięcia i ewentualnego urazu.
Przedawkowanie
Zatrucie IMAO charakteryzuje się
podnieceniem, które przechodzi w śpiączkę z hipertermią,
przyśpieszeniem oddechu, tachykardia, rozszerzeniem
źrenic i wzmożeniem głębokich odruchów ścięgnistych. Mogą
się pojawić ruchy mimowolne, szczególnie w obrębie twarzy
i żuchwy.
Często przed wystąpieniem objawów
zatrucia przez 1-6 h trwa okres
bezobjawowy. Zakwaszenie moczu znacznie przyśpiesza
wydalanie IMAO. Niekiedy wskazana jest dializa. Jeśli
dochodzi do wystąpienia nadciśnienia, przydatne może być
zastosowanie fentolaminy i chlorpromazyny.
INTERAKCJE
Zahamowanie MAO może dawać
ciężkie, a nawet śmiertelne interakcje z innymi lekami
(tab. 16-3). Każdego pacjenta przyjmującego IMAO należy
poinstruować o konieczności zgłoszenia tego każdemu
leczącemu go lekarzowi. IMAO mogą zwiększać aktywność
leków działających depresyjnie na o.u.n, lub współdziałać
z nimi (z alkoholem włącznie). Zespół serotoninowy
przejawiający się chwiejnością układu autonomicznego,
hipertermią, sztywnością mięśniową, miokloniami,
splątaniem, majaczeniem i śpiączką - - może wystąpić, gdy
leki o działaniu serotoninergicznym (np. fluoksetyną
[Bioxetin, Prozac], klomipramina [Anafranil]) są podawane
jednocześnie z IMAO.
TABELA 16-3
LEKI, KTÓRYCH NALEŻY UNIKAĆ W
CZASIE LECZENIA IMAO
Nigdy nie powinny być
stosowane:
Środki znieczulające - -
miejscowe i podawane dokanałowo środki zawierające
adrenalinę
(lidokaina i prokaina są
bezpieczne) Leczenie przeciwastmatyczne
Leki przeciwnadciśnieniowe
(a-metylodopa, guanetydyna, rezerpina, pargilina) Środki
diuretyczne L-dopa, L-tryptofan SI-5-HT,
klomipramina
Narkotyki (szczególnie meperydyna
[Demerol]; morfina lub kodeina mogą być mniej bezpieczne)
Leki przeciwgorączkowe, stosowane w leczeniu kataru
siennego, schorzeniach zatok, zwłaszcza zawierające
dekstrometorfan (aspiryna, acetaminofenon, pastylki
mentolowe są bezpieczne) Środki sympatykomimetyczne
(amfetamina, kokaina, metylofenidat, dopamina,
metaraminol,
adrenalina, noradrenalina,
izoproterenol)
Należy stosować
ostrożnie:
Leki przeciwhistaminowe
Disulfiram
Hydralazynę
Propranolol
Wodzian terpiny z kodeiną
Leki trójcykliczne
|
||
|
Więcej na ten temat zob. w:
J.M. Himmelhoch: Monoamine Oxidase Inhibitors, CTP/VI,
rozdz. 32.18, s. 2038-2054.
|
||